近10年，癌癥基因組測序取得了前所未有的突破，各類致癌突變如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….的發現，使癌癥學家們不斷努力研發出一代又一代靶向藥物，讓癌癥患者的治療選擇更多，生存期更長，生活質量更高。

然而，作為人類癌癥中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在幾十年前研究人員就已經將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點，但遺憾的是從發現這一靶點至今的30年里，沒有任何一款直接針對KRAS突變的靶向藥物獲批。因此，人們一直認為KRAS是一種“堅不可摧”蛋白質。

史上最難治靶點-KRAS

RAS家族基因的發現是癌癥研究中的一個關鍵里程碑！RAS基因的突變會導致永久性的“打開”開關，進而導致細胞不受控制的惡性增值和分裂，從而發生癌癥。RAS突變引起的癌癥占所有人類癌癥的近四分之一，每年在全球造成100萬人死亡。

這個家族有三種類型，分別稱為NRAS，HRAS和KRAS。盡管這三種突變均可導致癌癥，但KRAS是最常見的致癌基因（所有RAS突變的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的結腸癌中，15-20%的肺癌中（大多為非小細胞肺癌）。

既往，KRAS 突變患者一旦化學療法或免疫療法失敗，完全沒有可用的靶向治療方案，預后極差！近期，針對這一特定的突變類型，終于迎來了曙光！

人類癌癥中RAS基因突變的頻率和分布

KRAS中的鉆石突變“KRAS G12C”

近年來，研究人員發現，KRAS G12C是一種特定的KRAS亞突變，是第12個密碼子的甘氨酸被半胱氨酸取代，約占所有KRAS突變的44％，其中非小細胞肺癌腺癌中最常見，占14％，其次是大腸腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超過100000人確診為KRAS G12C突變。

KRAS G12C在各類癌癥中的突變頻率

近兩年，針對這一特定突變亞型的兩大新藥取得重大突破！

01疾病控制率80.6%！首個挑戰KRAS的革命性新藥Sotorasib即將上市！

經過了30年的心血，Sotorasib（AMG510）終于在2013年被研發成功，成為首個進入臨床試驗的KRAS抑制劑。

AMG510是專門針對KRAS G12C這種突變亞型的，具有很高的選擇性，能與6,000多種蛋白質中的KRAS G12C特異性結合，鎖定并令其失活。

AMG510一問世就迅速火遍了腫瘤界和病友圈，登上了Nuture等頂級期刊，并在ASCO,AACR腫瘤學盛會上發表，取得了突破性的成就，使小鼠腫瘤消失，并使肺癌患者的腫瘤縮小，并且迄今為止在臨床研究中沒有發現劑量限制性毒性。

這款藥物已在多種實體瘤中顯示出巨大潛力。

非小細胞肺癌

在2021年2月19日，FDA已對革命性新藥AMG510進行了優先審查，用于治療至少經過一次全身性治療的攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，預計將于2021年8月16日之前上市。

臨床數據顯示，攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者接受AMG510治療后，客觀緩解率（ORR）為37.1％，其中包括3例完全緩解和43例部分緩解，疾病控制率為80.6％。中位反應持續時間為10個月。

結直腸癌

在結直腸癌中，大概有40％的患者會出現KRAS突變，當存在這種突變的時候，使用EGFR抑制劑會產生抗藥性，臨床治療非常困難，預后差。AMG 510是第一種進入可用于KRAS G12C結直腸癌患者的抑制劑。

最新的結直腸癌數據顯示，42名KRAS G12C突變患者都接受了臨床標準治療方案，包括5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康和奧沙利鉑[FOLFIRI] 發生耐藥或進展。對于如此難治的患者，在接受AMG510治療后3名患者腫瘤縮小，大約29名患者病情穩定，總體而言，客觀緩解率和疾病控制率分別為7.1％（3/42）和76.2％（32/42）。目前二期的臨床試驗正在進行中。

AMG510將是第一個針對KRAS基因突變而批準的靶向藥，打開了歷史性的缺口！我們期待這一革命性藥物能盡快上市，給KRAS突變的患者帶來救贖！

好消息是，這款有望攻克KRAS的抗癌新星已經來到中國，即將正式開展臨床試驗。預計將在2021年年初開始招募國內晚期腫瘤患者，想申請的患者可以聯系全球腫瘤醫生網將醫學部進行初步評估，我們也將及時為大家提供招募信息。

（注：請將基因檢測報告，診斷報告電子版或拍照發送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯系方式，或直接致電醫學部，醫學部收到報告分析完畢后一個工作日內電話聯系，為您全面分析檢測報告，匹配能夠入組的臨床試驗，以及有無新藥可以使用）

02疾病控制率高達96%！KRAS新藥MRTX849對多種實體瘤有效！

Adagrasib（MRTX849）是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優化口服抑制劑。通過在非活性狀態下與KRAS G12C不可逆轉地選擇性結合，阻止其發送細胞生長信號并導致癌細胞死亡。MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）及其他實體腫瘤時表現出可喜的安全性和抗癌活性。

01非小細胞肺癌-疾病控制率96%！

丹娜法伯癌癥研究所Lowe胸腔腫瘤學中心主任Pasi A.J?nne博士報告說，在參加該試驗的51名KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者中，客觀緩解率高達45％，這意味著將近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治療后，腫瘤病灶縮小了30％以上，并且沒有進展或擴散。51名患者中的49例實現了部分（PR）或完全緩解（CR）或疾病穩定（SD），疾病控制率高達96％。

下面這張瀑布圖清晰的反映出每天接受600 mg Adagrasib(MRTX849) 治療的非小細胞肺癌患者有96％（49/51）觀察到臨床獲益（DCR）。

有70％（16/23）的響應者腫瘤縮小40％以上。

此外，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血腦屏障，對于腦轉移的患者也有效，會議上報道了一個患者案例：

一位77歲的女性KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者，既往接受了多種方案的放化療，PD-1治療，仍然無法阻止病情進展，出現肝臟和腦部的多發轉移，臨床上已經沒有更好的治療方案，在接受試驗性藥物Adagrasib(MRTX849)治療后7個周期后，肺部病灶縮小67%，腦部病灶消退了！目前仍在接受治療。

這個數據意義非比尋常，將給KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者新的治療機會。

02結直腸癌-疾病控制率94%！

本次會議上，田納西州腫瘤醫院Sarah Cannon研究所肺癌研究計劃和藥物開發副主任Melissa L. Johnson博士介紹了31位患有結直腸癌及其他實體瘤的參與者的結果，非常振奮人心。

在可以評估的18名大腸癌患者中，3名（17％）患者客觀緩解，其中兩名仍在接受治療。其中17名患者（94％）疾病得到控制，其中12名患者仍在接受治療。18名患者中有10名已經接受了四個月以上的治療。

03其他實體腫瘤-疾病控制率100%

在可評估的其他實體瘤的六名患者中，其中1例子宮內膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例膽管癌達到部分緩解。2名闌尾癌患者病情穩定。所有六名患者仍在接受治療。這意味著疾病控制率達到了100%！

此外，研究人員并沒有滿足于現狀，因為現實中還存在著各種難治性的患者，因此，研究人員正在考慮將Adagrasib(MRTX849)與其他靶向治療藥物結合使用，比如派姆單抗，用于結腸癌的西妥昔單抗，用于NCSLC或結腸癌的SHP-2抑制劑TNO-155，以及用于NSCLC的阿法替尼等等。

比如這位53歲的男性非小細胞肺癌患者，已經接受了數不清的化療和免疫治療，但是病情還是進展了，大家可以很清楚的看到他的雙肺填滿了腫瘤，屬于非常晚期的難治性患者，在接受Adagrasib(MRTX849)聯合TNO-155治療一個周期后，頸部的腫塊變平，他已經不再需要吸氧和輪椅，3個周期后，腫瘤就奇跡般的開始縮小了，影像學檢查證實腫瘤減少了60%!

KRAS G12D抑制劑MRTX1133曙光初現！

此外，在KRAS的亞型中，KRAS G12D也是一種常見的亞突變，其中結直腸癌占45%，胰腺癌占45%，非小細胞肺癌占17％。近期，一款有效，選擇性和可逆性KRAS G12D抑制劑MRTX1133顯示出巨大潛力。研究表明，MRTX1133能夠結合并抑制處于活動和非活動狀態的突變KRAS蛋白。在細胞測定中，MRTX1133對KRAS G12D的選擇性是野生型KRAS的1000倍以上。

目前，MRTX1133在多類實體腫瘤的模型中顯示出個腫瘤中顯示出腫瘤消退的潛力，包括胰腺癌和結腸直腸癌。

MRTX1133是一種潛在的一流KRAS抑制劑，它將在2021年上半年繼續進行臨床試驗。

除了Mirati公司的MRTX849，MRTX1133和安進公司的AMG 510外，一種稱為羥氯喹的自噬抑制劑和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質的藥物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治療可以減緩在移植了KRAS- 突變的人胰腺腫瘤的小鼠中腫瘤生長并延長存活時間。由于KRAS基因在近30％的癌癥中發生突變，包括結腸直腸癌和肺癌，因此這種方法可能適用于很多人。

注：做了基因檢測的病友可以拿出報告看看一旦存在KRAS突變，可以馬上聯系全球腫瘤醫生網醫學部看看是否有機會接受新藥治療，看不懂的病友也可以致電全球腫瘤醫生網醫學部解讀報告。

專家表示，對于病情嚴重的癌癥患者，任何藥物超過35％的應答率將被視為一項重要突破。史上最難攻破的基因突變KRAS即將有靶向藥問世，從此，無論是肺癌還是其他癌癥如結直腸癌、胰腺癌等又將多了一個有治療希望的檢測靶點！我們拭目以待，期待新藥早日上市，造福大眾！

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