厲害了！快來看看這種“黑科技”是如何打敗“最兇婦癌”的丨病例小課堂

*僅供醫學專業人士閱讀參考

自分泌PD-1抗體+CAR-T治療，晚期卵巢癌的“殺手”！

自2018年的諾貝爾生理學和醫學獎獲得者日本免疫學家Tasuku Honjo發現了PD-1分子對免疫反應的抑制機制之后，PD-1抑制劑應運而生。PD-1抑制劑在多個瘤種尤其是非小細胞肺癌（NSCLC）領域均可謂是“戰功顯赫”，給無數腫瘤患者帶去新生。

如果說包括PD-1抑制劑在內的免疫檢查點抑制劑是人類在免疫治療時代打響的第一場戰斗，那么CAR-T治療則是基于新理念、新技術、新手段的另一座里程碑。CAR-T治療在血液腫瘤領域中的療效和安全性已經被認可，第一個五年隨訪數據也于近日發表。

令人振奮的是，中國學者已經對以上兩種治療方式進行了強強聯合的嘗試，但這種聯合療法并不是單純的PD-1單抗與CAR-T治療聯用，而是自分泌PD-1抗體的CAR-T細胞聯合療法（αPD-1-mesoCAR-T）。

上海市第十人民醫院許青教授臨床團隊與上海細胞治療集團錢其軍教授科研團隊近日就在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上發表了一個該創新療法成功救治的晚期卵巢癌病例。“醫學界腫瘤頻道”誠邀許青教授為廣大讀者詳解此項成果。

打開實體瘤CAR-T治療之“鎖”

在介紹該病例之前，我們先將目光聚焦于該病例使用的創新組合療法的誕生之路。雖然剛剛介紹過CAR-T治療在血液腫瘤領域中的顯著成果，但CAR-T治療在實體瘤領域中的應用仍挑戰重重：免疫相關副反應以及治療后的復發仍是其所面臨的主要問題，并且實體瘤表面用于特異性識別抗原的缺乏與腫瘤微環境的抑制也是需要解決的問題。

許青教授表示：

由于實體瘤理想的腫瘤特異性抗原很少，CAR-T細胞治療反應不容樂觀。間皮素（Mesothelin，MSLN）是一種分化抗原，在卵巢癌中高表達，但在正常組織中低表達，并且通常與晚期卵巢上皮癌（EOC）的化療耐藥性和不良預后相關。我們之前的研究得出靶向間皮素-T細胞顯著抑制MSLN陽性卵巢癌在體外和體內的生長這樣的結果。

并且在該病例的診治中，我們還加入了多靶點血管生成抑制劑阿帕替尼，該藥對腫瘤微環境的改變也對整體的聯合療法起到了非常重要的奠定和推動作用。因此，就‘誕生’了這樣一種自分泌PD-1抗體MSLN靶向CAR-T細胞免疫療法+阿帕替尼的組合療法。

病例一覽

病史簡介：54歲女性，診斷為IIIc期晚期卵巢漿液性腺癌，于2015年9月接受了腫瘤切除術。

輔助檢查：腫瘤組織的免疫組化染色顯示CK7（+）、CA125（+）、WT-1（+）、EMA（+）、CAM5.2（+）、ER（+）、PR（+++）、Calretin（部分+）、p53（+++）、Ki67（60%）、CD34（血管+）陽性，HER2、CK20、CA19-9、波形蛋白、CEA和HBME-1陰性。左輸卵管染色也有相同的病理特征。

治療經過：

1.先用紫杉醇聯合順鉑一線化療8個周期，后用吉西他濱聯合奧沙利鉑二線化療4個周期。患者病情穩定（SD）。

2.2017年8月，MRI檢查顯示在她的肝臟發現新的病變。然后，阿霉素脂質體聯合奈達鉑給藥6個周期。

3.2018年3月，隨著肝臟病變的擴大，出現CA125升高，并給予阿帕替尼（250 mg/天，口服）。治療后CA125下降（圖1A），患者達到8個月的SD。

4.2018年10月，CA125升高。患者要求免疫治療。經確認，MRI在肝臟有兩個可測量的結節（圖1B），在肺和盆腔區域未發現轉移病灶。四種錯配修復蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）正常表達，微衛星穩定，19個與腫瘤發生相關的常見基因也未發現突變。然而，MSLN（++84%）在她的腫瘤組織中染色很強（圖2），因此患者接受參加αPD-1-mesoCAR-T細胞治療的臨床試驗。患者在開始單采前簽署了知情同意書。

圖1.卵巢癌組織MSLN、PD-L1和CD3表達的免疫組化分析

5.2018年12月，開始首次輸注CAR-T，2019年1月開始第二次輸注。

臨床反應：研究者對患者的CA125水平進行監測：曲線從服用阿帕替尼的第一天開始到免疫治療觀察期結束，第2個月下降，第8個月上升。兩次的CAR-T細胞治療使其在2個月的治療中下降。如圖2A所示，CA125在第一次輸注CAR-T細胞后略有下降。雖然在第二次輸注后再次升高，但沒有超過第一次CAR-T治療前的水平。

右肝葉兩個轉移灶聯合免疫治療后，N1直徑由51.9毫米降至39.1毫米，N2直徑由19.4毫米降至無法檢測（圖2B、C）。患者獲得獲得部分緩解（PR）。患者無進展生存期（PFS）5個月，存活17個月。

圖2.患者的臨床反應

在本研究中，患者在第0天和第26天通過靜脈滴注接受αPD-1-mesoCAR-T細胞（圖3A）。第0天，CAR-T產品的拷貝數為25.4拷貝數/μg DNA。第一次輸注后的第5天為85.5拷貝數/μg DNA，第二次輸注后達到峰值（198拷貝數/μg DNA）。在第31天，它下降到46.1拷貝數/μg DNA。PD-1抗體的水平在輸注后也升高并維持在恒定水平，支持αPD-1-mesoCAR-T細胞可以在體內擴增。

圖3.患者治療期間輸注和擴增CAR-T細胞及PD-1抗體和細胞因子水平

組合療法或成晚期卵巢癌“破局之道”？

晚期卵巢癌作為女性殺手之首，αPD-1-mesoCAR-T細胞療法的突破和前景無疑是為卵巢癌的治療注入了“新鮮力量”。而細究該療法取得成功背后的原因，則又給了臨床醫生以全新的啟示和方向。

許青教授介紹道：

這個成功救治的晚期卵巢癌病例可以說是給未來的卵巢癌治療提供了一個新模式或者說是一個方向。晚期卵巢癌的治療，特別是前期治療失敗、效果不理想這類患者可能還是需要這樣一個聯合治療的模式來延長生存期和提高生存質量。

就像我們這個病例所提示的：在抗血管形成治療改善腫瘤微環境，為下一步的治療打下基礎；靶向MSLN的精準CAR-T細胞治療再聯合自分泌PD-1抗體更能增強殺傷力，鞏固療效。這樣一種聯合模式也許就能夠扭轉晚期卵巢癌治療頹勢，使更多患者獲益。

實體瘤CAR-T細胞治療的未來之路

αPD-1-mesoCAR T細胞治療為晚期難治性卵巢癌提供了一種有前途的免疫治療方法，給未來的實體瘤CAR-T細胞治療開了個好頭，值得進一步的臨床試驗。這項研究的局限性在于測量縮小的腫瘤組織中CAR-T細胞的擴增和PD-1抗體的濃度。此外，還需要更多的患者來驗證目前病例中觀察到的臨床反應。

許青教授補充道：

除了病例中提到得晚期卵巢癌，我們也對原發性肝癌、具有高危預后的早期結腸癌、胸膜間皮瘤和腹膜間皮瘤的患者進行了對應的臨床試驗。目前我也可以向大家透露：有一例患者已經達到了完全緩解（CR）。這些成果都提示著臨床醫生：在某些特定實體瘤中，尤其是無法從傳統治療中獲益的患者，CAR-T治療也許就能夠帶來新希望。

除了以上所介紹的CAR-T細胞治療相關的研究，我們研究團隊針對其它類型的免疫治療以及聯合治療也進行了不斷地探索，比如溶瘤病毒聯合PD-1抗體治療晚期結腸癌肝轉移的臨床試驗、腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TIL）等等。并且針對精準治療，我們團隊也做了大量的工作和努力，包括探索更多潛在生物標志物比如通過腸道菌群來篩選患者，利用人工智能（AI）技術來輔助判斷免疫治療療效。未來我們也將進行更多的探索和嘗試。

相信隨著科學家對腫瘤以及人體免疫系統機制越來越多的揭示，更多類型的免疫治療會橫空出世，碰撞出更加精彩的火花！

專家簡介

許青教授

• 主任醫師、教授、醫學博士、博士生導師、留美博士后、上海市浦江人才

• 同濟大學附屬上海市第十人民醫院腫瘤科主任、腫瘤學教研室主任、GCP腫瘤學負責人

• 同濟大學癌癥中心常務副主任

• 中國醫藥生物技術協會副理事長

• 中國醫藥教育協會盆腔腫瘤專業委員會主任委員、腫瘤轉移專業委員會候任主任委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事、智慧醫療專業委員會常委、泌尿與男性生殖系統腫瘤專業委員會委員、免疫治療專業委員會委員

• 上海市抗癌協會理事、腫瘤免疫治療專業委員會候任主任委員、疑難腫瘤專業委員會副主任委員、惡性黑色素瘤專業委員會副主任委員、姑息與康復治療專業委員會常委。

• 中國中藥協會腫瘤藥物研究專業委員會副主任委員

參考文獻：

[1].Fang J,Ding N,Guo X,et alαPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinibJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e001162.doi:10.1136/jitc-2020-001162

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：uu

本文審核：許青教授

責任編輯：Sharon

版權申明

本文原創 如需轉載請聯系授權

– End –

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本