《柳葉刀腫瘤學》：見證新高度，HER2+晚期乳腺癌新選擇再添力證

吡咯替尼Ib期臨床研究結果曾于2017年發表在JCO雜志，吡咯替尼聯合治療I期臨床研究結果于2019年發表在Clinical Cancer Research雜志，II期研究結果再次發表JCO雜志。基于吡咯替尼聯合治療的較好療效，徐兵河教授團隊隨后開展了III期PHOEBE研究。2020年ASCO會議期間，徐兵河教授以口頭報告形式公布了III期PHOEBE研究結果。近日，PHOEBE研究中期分析結果全文發表于The Lancet Oncology雜志。

研究背景

吡咯替尼是一種耐受性良好的第二代不可逆泛 HER TKI，可靶向HER1、HER2和HER4。I期研究初步證實了吡咯替尼單藥及聯合卡培他濱在多線治療進展后HER2+乳腺癌患者中的抗腫瘤活性。

在開放標簽、多中心隨機II期臨床研究中，與拉帕替尼+卡培他濱相比，吡咯替尼+卡培他濱顯著改善了經紫杉類+蒽環類±曲妥珠單抗治療進展的HER2+晚期患者的客觀緩解率（ORR）（78.5% vs 57.1%）和無進展生存期（PFS）（HR=0.36）。

吡咯替尼的耐受性良好。與其他HER2靶向藥物類似，腹瀉是吡咯替尼單藥或聯合卡培他濱時最常見的不良事件。大多數腹瀉事件為1級或2級，3級事件發生率為10.7%~15.4%。無4級或5級腹瀉事件報道。3級腹瀉主要發生在治療第一個周期，之后發生率逐漸下降。

基于此，2018年8月，國家藥品監督管理局（NMPA）藥品評審中心（CDE）批準吡咯替尼上市，用于HER2+晚期乳腺癌的治療。

研究方法

PHOEBE是一項開放標簽、在中國29個中心開展的III期隨機對照研究。納入組織學確認的HER2+晚期乳腺癌，年齡18~70歲，ECOG PS評分為0或1。入組患者在21天一周期的第1至14天連續接受吡咯替尼（400mg，每日一次）或拉帕替尼（1250mg，每日一次）+卡培他濱（1000mg/m²，每日兩次）。中期分析顯著性閾值，需P≤0.0066才能證明吡咯替尼優于拉帕替尼。主要終點為盲態獨立中心（BICR）評估的PFS。

圖1 試驗流程圖

表1 患者基線特征

主要結果

2017年7月31日至2018年10月30日期間，共納入267例患者并隨機分配接受吡咯替尼+卡培他濱（n=133）或拉帕替尼+卡培他濱（n=134）治療（圖1，表1）。中期分析時間為2019年3月31日。吡咯替尼組和拉帕替尼組的中位隨訪時間分別為10.5個月和9.7個月，BICR評估的兩組中位PFS分別為12.5個月和6.8個月（HR=0.39，單側P<0.0001）（圖2A）。研究者評估的中位PFS分別為11.0個月和5.6個月（HR=0.42，單側P<0.0001）。

亞組分析顯示出與總人群一致的PFS獲益（圖2B）。

圖2 PFS結果

吡咯替尼組和拉帕替尼組的ORR分別為67%和52%（表2）。中期分析時，兩組分別有70%和49%患者仍在緩解。預計兩組的中位緩解持續時間（DOR）分別為11.1個月和7.0個月。

表2 療效分析

討論和結論

PHOEBE研究和III期EMILIA研究（T-DM1 vs 拉帕替尼+卡培他濱）均納入經紫杉類和曲妥珠單抗治療進展的HER2+晚期乳腺癌患者。EMILIA研究中，T-DM1同樣改善了患者的PFS，T-DM1和拉帕替尼組的中位PFS分別為9.6個月和6.4個月（HR=0.65），ORR分別為44%和31%。T-DM1已成為HER2+晚期乳腺癌的二線標準治療方案。PHOEBE研究顯示，吡咯替尼+卡培他濱的療效與T-DM1用于經曲妥珠單抗治療進展患者的療效相當。研究結果提示，在其他藥物不可及情況下，吡咯替尼+卡培他濱是可替代的治療選擇。吡咯替尼+卡培他濱應考慮作為曲妥珠單抗和化療進展后HER2+晚期乳腺癌患者的治療選擇。

參考文獻：

Xu B, Yan M, Ma F, Hu X, Feng J, Ouyang Q, Tong Z, Li H, Zhang Q, Sun T, Wang X, Yin Y, Cheng Y, Li W, Gu Y, Chen Q, Liu J, Cheng J, Geng C, Qin S, Wang S, Lu J, Shen K, Liu Q, Wang X, Wang H, Luo T, Yang J, Wu Y, Yu Z, Zhu X, Chen C, Zou J; PHOEBE Investigators. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb 11:S1470-2045(20)30702-6. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30702-6. Epub ahead of print. PMID: 33581774.

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本