轉自《腫瘤瞭望》

在過去的20年里，非小細胞肺癌（NSCLC）的治療方法不斷發展，靶向治療使腫瘤攜帶驅動基因突變的患者的生存期得到了改善。RET是一個重要的新興靶點，西達斯-西奈癌癥醫院腫瘤內科主任Karen L. Reckamp分析了RET抑制劑治療NSCLC的研究進展。

2012年首次在肺癌中發現RET原癌基因，RET融合發生在1%~2%的非鱗狀NSCLC患者中，這些患者主要是年輕的、有輕度或無吸煙史的患者。1NSCLC患者中發現了多種RET融合伙伴，包括KIF5B、CCDC6、EML4和NCOA42-5，共突變很常見。6-7RET融合也被認為是EGFR突變和ALK重排的非小細胞肺癌患者對TKI治療耐藥的潛在機制。9

RET靶向藥物的研究結果

多靶點TKIs在RET變異NSCLC患者中開展了研究，然而這些TKI的緩解率僅達到中等程度，緩解持續時間有限，毒性也較為顯著。10隨后，特異性RET抑制劑被研發出來，為晚期RET基因重排的NSCLC患者帶來很大的希望。

Selpercatinib是FDA批準的第一個特異性RET-TKI。I/II期LIBRETTO-001試驗評估了selpercatinib對RET驅動型癌癥患者的療效，并證明了不同selpercatinib劑量的有效性以及selpercatinib在不同RET融合型患者中都有顯著療效。11接受RET靶向治療的NSCLC患者包括105例既往接受過含鉑雙藥化療的晚期患者和39例初治患者。12經治RET融合NSCLC患者組的客觀緩解率（ORR）為64%（95% CI: 54%-73%），且無論既往治療線數、是否接受免疫檢查點抑制治療或多靶點TKI治療，均可從selpercatinib治療中獲益；中位緩解持續時間（DoR）為17.5個月，中位無進展生存期（PFS）為16.5個月。初治患者組的ORR為85%（95% CI: 70%-94%），在隨訪7.4個月和9.2個月時，中位DoR和PFS均未達到。38例中樞神經系統（CNS）轉移患者中有11例有可測量的病變，顱內客觀緩解率為91%。最常見的3級或4級不良事件是高血壓、轉氨酶升高、低鈉血癥和淋巴細胞減少；30%患者需要減少劑量，而2%患者由于毒性而停用selpercatinib。

Pralsetinib（普拉替尼）是另一種選擇性RET- TKI，在RET融合型NSCLC中的研究結果令人印象深刻。ARROW試驗是一項I/II期研究，評估了pralsetinib在RET融合腫瘤患者中的作用。13更新的結果顯示，80例之前接受治療的患者的ORR為61%（95% CI: 50-72%），26例未接受過治療的患者的ORR為73%（95% CI:52%-88%）。無論RET融合基因型、患者既往是否接受免疫檢查點抑制劑治療，患者均可觀察到治療反應。14在整體NSCLC患者中，中位DoR尚未達到。所有的特異性RET抑制劑的毒性相似。ARROW試驗中最常見的不良事件（3級及以上）包括中性粒細胞減少、高血壓和貧血。

2020年5月，FDA批準selpercatinib用于治療轉移性RET融合陽性NSCLC成年患者。2020年9月，FDA加速批準pralsetinib治療轉移性RET融合陽性NSCLC患者。這些RET抑制劑已經改變了RET融合型NSCLC的治療前景，并取代了化療方案，成為RET變異NSCLC患者的一線治療方法。

耐藥突變和下一代RET抑制劑

臨床前研究和早期臨床報告中報道了多重耐藥突變。小分子多靶點藥物卡博替尼（cabozantinib）可誘導一種看門人(gatekeeper)突變，即V804L耐藥突變，而多靶點TKI vandetinib和選擇性RET抑制劑可誘導溶劑前沿突變（G810A/S）。15-16TPX-0046是一種選擇性的下一代RET/SRC抑制劑，與selpercatinib和prasetinib在結構上存在差異，可使耐藥突變細胞的細胞生長受到抑制17，預計將開展20項臨床研究。

現在，RET已經成為有獲批靶向療法的NSCLC驅動基因，晚期NSCLC患者確診時應檢測RET靶點。

參考文獻

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