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研究背景

肺癌是世界上最常見的腫瘤之一，全球13%的腫瘤患者是肺癌患者，18%的死亡是肺癌導致的^[1]。手術作為肺癌的治愈手段被廣為使用，尤其是肺葉切除和全肺切除。但大部分IIIA-N2的非小細胞肺癌（NSCLC）患者并不能被手術治愈，如果不進行輔助治療，其5年生存率只有23%^[2]。

對這部分患者的治療也充滿了挑戰，基于幾項大型的隨機對照臨床研究和META分析，術后輔助化療的地位被最終確立^[3-8]。培美曲塞作為一款新型化療藥物，已經基于一項III期臨床研究被批準用于晚期二線的NSCLC治療^[9]，基于另一項III期臨床研究被批準聯合順鉑用于晚期一線的NSCLC治療^[10]，另有一項III期臨床研究提示，培美曲塞聯合卡鉑對比吉西他濱聯合卡鉑有相似的總生存期（OS）獲益但血液學毒性更少^[11]。

吉非替尼是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），在三項III期隨機對照臨床研究中均提示一線治療EGFR突變陽性患者相比化療更有優勢^[12-14]。吉非替尼的毒性譜也與化療不同。當吉非替尼與含鉑雙藥化療聯合使用治療晚期NSCLC患者（未對EGFR突變狀態進行選擇）時，相比單純化療沒有顯著的OS獲益^[15-18]。

本研究旨在評估吉非替尼（G）聯合培美曲塞和卡鉑（PC）或培美曲塞聯合卡鉑治療EGFR突變陽性IIIA-N2期完全切除后NSCLC患者的療效和安全性。值得注意的是，本研究使用卡鉑而非順鉑的原因是，既往研究提示相比順鉑，卡鉑的依從性更好且毒性更少^[9-11]。

研究設計

這是一項II期、隨機對照、開放標簽的單中心臨床研究，納入IIIA-N2期（1997版TNM分期）、EGFR突變陽性（19外顯子缺失突變或21外顯子L858R點突變）的NSCLC患者，按照1：1隨機分為PC→G組（培美曲塞+卡鉑→吉非替尼）或PC組（培美曲塞+卡鉑）。研究的具體方案為培美曲塞500mg/m²、卡鉑為5個AUC、均為3周方案、共需要4個周期，在PC→G組中，患者完成全部化療后接受吉非替尼250mg/天口服治療，并持續使用6個月，患者復發后還可以選擇繼續使用吉非替尼治療。

研究預設分層包括性別、吸煙史。主要研究終點是無病生存期（DFS），次要研究終點是OS、毒性（按照CTCAE 3.0版本）和安全性。對于既往接受過任何化療、胸部放療、生物治療、免疫治療、接受了不完全切除、接受了袖式切除或楔形切除的患者不能納入本研究。

研究結果

1組間基線均衡

截至2013年1月1日，中位隨訪時間為30.6個月，所有患者為中國患者，93%（56/60）的患者是腺癌，93%（56/60）的患者完成了全部4個周期的化療，97%（29/30）的PC→G組患者完成了全部6個月的吉非替尼治療，1例患者在接受吉非替尼治療3.7個月時發生了死亡事件。具體見表1（TABLE 1）。

2

達到主要研究終點，PC→G組患者的DFS有顯著獲益，DFS延長了12.8個月

PC→G組（培美曲塞+卡鉑→吉非替尼）和PC組（培美曲塞+卡鉑）患者的中位DFS分別是39.8個月和27.0個月，HR=0.37（95%CI 0.16-0.85，P=0.014），差異有顯著的統計學意義，患者的2年DFS率分別是78.9%和54.2%。見圖A。

3所有預設亞組的DFS均有獲益趨勢

所有預設亞組的DFS均有獲益，但均沒有顯著的DFS獲益，見表2（TABLE 2）。

4PC→G組患者的OS有獲益趨勢

PC→G組（培美曲塞+卡鉑→吉非替尼）和PC組（培美曲塞+卡鉑）患者的中位OS分別是41.6個月和32.6個月，HR=0.37（95%CI 0.12-1.11，P=0.076），患者的2年OS率分別是92.4%和77.4%。由于未對OS分配統計學效力，因此無法對OS下統計學結論。見圖B。

5

疾病復發以腦轉移為主，PC→G組患者復發后吉非替尼再挑戰ORR可達50%

共45%（27/60）的患者記錄到復發事件，其中PC→G組（培美曲塞+卡鉑→吉非替尼）和PC組（培美曲塞+卡鉑）分別有10例和17例。最常見的復發部位是腦部（共12例，占全部患者的20%，占全部復發的44%），PC→G組和PC組分別有3例和9例。在接受PC治療且發生復發的17例患者中，有15例患者后續接受吉非替尼治療，11例患者達到部分緩解（PR）或完全緩解（CR），客觀緩解率（ORR）為73.3%；在接受PC→G治療且發生復發的10例患者中，有8例患者后續接受吉非替尼治療，4例患者達到PR或CR，ORR為50%。

6

PC→G組和PC組的不良事件發生率相似，但PC→G組的皮疹和腹瀉的發生率更高

全部接受隨機的60例患者中，只要接受過至少1次研究藥物治療的患者均會被納入安全性分析。PC→G組和PC組患者的全部治療相關不良事件（AE）發生率分別是93.3%和86.7%，大部分AE為1-2級，PC→G組和PC組發生3級及以上AE的患者分別為20%和16.7%。PC→G組中發生1例4級皮疹。PC→G組和PC組的不良事件發生率相似，但PC→G組的皮疹和腹瀉的發生率更高。與PC組相比，加用吉非替尼與更高的皮疹（43.3%，13/30）和腹瀉（30%，9/30）發生率相關，但大多為1-2級（皮疹92.3%；腹瀉88.9%）。PC→G組中沒有患者因AE退出，PC組中有1例患者因嚴重嘔吐而退出。見表3（TABLE 3）。

研究討論

①復發前使用吉非替尼相比復發后接受吉非替尼有更顯著的療效

本研究提示，PC→G組和PC組術后輔助治療EGFR突變陽性IIIA-N2期NSCLC患者有顯著的DFS獲益。當治療失敗患者復發后，PC→G組和PC組患者接受吉非替尼再挑戰的患者分別有80%和88.2%，但考慮到PC→G組相比PC組的DFS可顯著延長12.8個月，可認為復發前使用吉非替尼相比復發后接受吉非替尼有更顯著的療效。雖然最終的DFS獲益并沒有轉化成OS獲益，但OS還是有獲益的趨勢的。但是由于，首先2年的OS率可能太短以至于不能反應總體獲益，其次樣本量太小導致沒有足夠的統計學效力，最后OS的KM曲線只在15-40個月之間分開，因此對OS的解釋需要非常謹慎。

②吉非替尼輔助治療的最佳持續時間仍需探索

本研究提示，6個月的吉非替尼輔助治療就能顯著延長患者的DFS，而且復發后吉非替尼還能再挑戰，且還能維持較高的ORR，這些都是非常有意義的信號：6個月的吉非替尼輔助治療可能是不夠的！在SELECT研究中，有25例患者接受了2年厄洛替尼輔助治療，2年的DFS率可高達94%，那么2年的輔助治療是否足夠了，值得進一步的研究探索。

③吉非替尼或可降低腦轉移的發生

本研究提示，最常見的復發模式是腦轉移，且與既往研究相似。值得注意的是，本研究觀察到PC→G組相比PC組的腦轉移發生率較低，提示吉非替尼或可降低腦轉移的發生，同時也提示，對有腦轉移高危因素的患者或可使用預防性腦放射治療（PCI）。

研究結論

本研究結果提示，PC輔助治療后給予吉非替尼（G）相比PC輔助治療可以顯著延長術后IIIA-N2期EGFR突變陽性NSCLC患者的DFS，且具有可接受的毒性。加用吉非替尼的DFS益處也提示，與其復發后使用吉非替尼，在復發前使用吉非替尼輔助治療的療效更優。

翻譯校閱專家

王思愚教授

教授、主任醫師、碩士研究生導師

中山大學附屬腫瘤醫院胸科

廣東省胸部腫瘤防治研究會（GASTO）會長

中國臨床腫瘤學會（CSCO）執行委員

《中國肺癌雜志》常務編委

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