癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網轉自《腫瘤瞭望》
近年來，有一些研究認為二甲雙胍有望成為一種抗腫瘤藥物。然而，約翰霍普金斯大學悉尼基梅爾癌癥中心腫瘤學臨床主任Benjamin Levy醫學博士認為：“二甲雙胍作為一種抗癌藥物的效用仍在研究中。一些研究人員認為二甲雙胍有望增加癌癥治療的獲益，也有人持懷疑態度。”
二甲雙胍是一種口服降糖藥，屬于雙胍類藥物，并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用從而改善胰島素的敏感性。1Levy博士說:“葡萄糖代謝和腫瘤發生之間有關聯。在更廣義的層面，二甲雙胍是一種憑借干預葡萄糖代謝的能力引發關注的藥物，但除此之外，臨床前模型也發現了二甲雙胍的其他作用途徑。”
Cedars-Sinai癌癥中心腫瘤內科主任Karen L. Reckamp指出，事實上，從臨床前模型中獲得的大量數據表明，像二甲雙胍這樣的藥物可能會加強放療、化療和靶向治療的作用。例如，2013年的一項小鼠研究發現，二甲雙胍抑制了NSCLC細胞和腫瘤的生長，并通過毛細血管擴張性共濟失調突變(ATM)和單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)通路使細胞對電離輻射（IR）敏感。試驗還表明，二甲雙胍可能對癌細胞信號轉導、腫瘤增殖和腫瘤遺傳學有影響。2
然而，將二甲雙胍用于治療癌癥，其研究之路可謂充滿曲折。
★ 前瞻性研究數據 ★
Levy博士強調，若要檢驗二甲雙胍在肺癌治療中的作用，前瞻性研究相比回顧性或觀察性研究結果更具有重要性。最著名的前瞻性試驗之一是隨機II期NRG-LU001研究3，NRG-LU001檢驗了同步放化療±二甲雙胍用于局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這項試驗納入了170例腫瘤未切除的非糖尿病患者，患者的總生存（OS）和無進展生存（PFS）數據沒有差異，也未能影響患者的局部復發或遠處轉移。也有患者因為藥物毒性而不得不停用二甲雙胍，這表明盡管二甲雙胍被認為是一種耐受性良好的藥物，但它可能不是同步放化療的最佳搭檔。這些數據絕對令人失望。”
最近，來自墨西哥的另一項II期試驗發表在《美國醫學會腫瘤學雜志》（JAMA Oncology）上，研究了二甲雙胍±TKI抑制劑用于139名EGFR突變肺癌患者的治療效果。4患者被隨機分配接受EGFR-TKI（厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼）+二甲雙胍治療，或單獨使用EGFR-TKI治療。二甲雙胍治療組的中位PFS延長3個月以上(13.1 vs. 9.9個月;危險比[HR] 0.60, 95% CI [0.40, 0.94]; p=0.03)。中位OS也顯著改善(31.7 vs 17.5個月；p=0.02)。Karen L. Reckamp醫學博士說：“這項隨機試驗獲得陽性結果，但需要注意的是，這是一項單中心研究，試驗入組的人數相對較少。”
Reckamp博士還指出，在墨西哥這項研究的二甲雙胍治療組中，有少數患者的腫瘤有非EGFR外顯子19或外顯子21的突變。此外，大約50%的患者使用阿法替尼或吉非替尼治療，而在美國，在奧希替尼成為標準治療之前，一線治療使用的是厄洛替尼。以上因素使得這項研究結果不那么具有普遍性。這篇論文沒有包括毒性評估的全部信息，而是在補充文件部分提供了藥物毒性信息。
另一項由中國研究人員進行的I期試驗中，采用吉非替尼±二甲雙胍治療224例初治III- IV期EGFR突變型非小細胞肺癌患者，這些患者沒有患糖尿病。5加入二甲雙胍后，患者出現不顯著的預后惡化，毒性增加。
Levy博士參與了另一項小型單臂II期研究，在晚期非小細胞肺癌患者中觀察二甲雙胍聯合化療。6有14名患者接受卡鉑+培美曲塞+二甲雙胍治療，二甲雙胍劑量在第1周為1000mg /天，第2周1500mg /天，第2周之后2000mg /天。與歷史上III期對照研究數據相比，添加二甲雙胍并沒有顯著改善這些晚期NSCLC患者的臨床結局。
另一項小型研究是對25名既往未接受化療的晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者進行隨機分組，以3:1的比例使用卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗聯合二甲雙胍，或單用上述化療方案。7由于患者入組慢和一線治療標準發生改變，本研究提前終止；然而，服用二甲雙胍的患者的1年PFS率為47%，而歷史對照組的1年PFS率為15%。
Levy博士說：“不幸的是，關于二甲雙胍是否可以在恰當的情況下用于肺癌治療，研究數據確實非常矛盾。”
★ 二甲雙胍治療癌癥的問題仍然存在 ★
Reckamp博士認為，NRG-LU001試驗的陰性結果降低了二甲雙胍聯合放化療的研究熱度。然而，上述墨西哥學者的研究結果為特定人群（如EGFR突變型NSCLC）的二甲雙胍治療增加了證據。
由于使用奧希替尼已經成為EGFR突變型晚期NSCLC的一線治療，今后的二甲雙胍臨床試驗中必須使用新的標準方案，例如在EGFR突變型NSCLC患者中進一步探索二甲雙胍聯合奧希替尼。但Levy博士指出，肺癌一線治療目前競爭非常激烈，這些試驗可能不會有結果。二甲雙胍在KRAS突變等其他基因變異型肺癌中的應用也值得探索。二甲雙胍的故事還沒有結束。
Reckamp博士說：“最重要的一點是，患者應該知道目前還不能推薦使用二甲雙胍治療肺癌。由于二甲雙胍是一種廣泛使用的藥物，一些患者要求服用它，但二甲雙胍不應該作為常規癌癥治療處方。”
參考文獻
1. Levy A, Doyen J. Metformin for Non–Small Cell Lung Cancer Patients: Opportunities and Pitfalls. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;125:41-47.
2. Storozhuk Y, Hopmans SN, Sanli T, et al. Metformin Inhibitors Growth and Enhances Radiation Response on Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Through ATM and AMPK. Br J Cancer. 2013;108(10):2021-2032.
3. Tsakiridis T, Hu C, Skinner H, et al. Initial Reporting of NRG-LU001, Randomized Phase II Trial of Concurrent Chemoradiotherapy (CRT) +/- metformin HCL in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2019;7(15_suppl):8502-8502.
4. Arrieta O, Barron F, Padilla M-AS, et al. Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared with Tyrosine Kinase Inhibitors Alone in Patients with Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Lung Adenocarcinoma: a Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol.2019;5(11):e192553.
5. Li L, Jiang L, Wang Y, et al. Combination of Metformin and Gefitinib as First-Line Therapy for Nondiabetic Advanced NSCLC Patients with EGFR Mutations: a Randomized, Double-Blind Phase II Trial. Clin Cancer Res.2019;25(23):6967-6975.
6. Parikh AB, Kozuch P, Rohs N, et al. Metformin as a Repurposed Therapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Results of a Phase II Trial. Invest New Drugs.2017;35(6):813-819.
7. Marrone KA, Zhou X, Forde PM, et al. A Randomized Phase II Study of Metformin Plus Paclitaxel/Carboplatin/Bevacizumab in Patients with Chemotherapy-nave Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer. Oncologist. 2018;23(7):859-865.
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