癌癥治療應答情況不一，為何同一藥物有的患者治療效果超常？

轉自《腫瘤瞭望》

一小部分晚期癌癥患者的生存期明顯長于與之相似的腫瘤患者，David Wheeler等人試圖解開支撐超常應答者（exceptional responders）的復雜分子網，對111例患者進行基因組學分析，研究結果近期發表在《癌癥細胞》(Cancer Cell)雜志。牛津大學的癌癥醫學教授David Kerr對這項研究結果以及超常應答者進行解讀。

David Wheeler的論文中提出的“exceptional responders”的確切定義是：在接受類似治療的患者中，預期完全緩解（CR）或部分緩解（PR）者不到10%，或緩解持續時間是既往發布的中位緩解時間的3倍及以上。美國國家癌癥研究所(NCI)的一個研究小組對這些患者進行了研究。患者的應答情況非常好，一些腫瘤負荷巨大的患者獲得CR。

在我所從事的結直腸癌領域，化療誘導的CR很少見，如果這位患者的腫瘤體積巨大、持續存在很長時間，就會把這位患者歸類為超常應答者。究竟是什么原因導致應答情況超乎尋常？是免疫微環境，腫瘤的生物學，還是生殖細胞代謝抗癌藥物的能力？目前仍然是個謎。

David Wheeler等人采取了一種高度結構化的方法，試圖解答產生超常應答背后的機制。他們使用了一種多模態基因組的方法，基于超常應答者中收集的血液和腫瘤標本，研究了體細胞腫瘤突變、表觀遺傳學、染色體融合蛋白和RNA。綜合分析揭示了近四分之一患者治療反應的合理機制，這些機制被劃分為四大類：DNA損傷反應、細胞間信號通路、免疫參與以及預后良好的基因變異特征。超常應答者的腫瘤可能是預后良好的腫瘤，腫瘤體積大，但預后良好。這項研究為四分之一的病人找到答案。

David Wheeler等人揭示的四種機制

幾個要點需要注意。這項研究納入的111例患者中，包括不同的腫瘤類型。顯然，如果開展擴大患者群體的研究，或許有足夠的效力觀察單個瘤種中超常應答者的機制，這是未來開展研究的一種方法。從技術上講，這項研究使用了目前可用的所有方法，我不認為有任何新的技術平臺或技術進步可幫助我們獲得更多見解。增加統計效能也許是老生常談的研究思路，適當地提高患者數量，進行分子分析，更有助于發現超常應答者的特征。

這項研究在不同類型的腫瘤中尋找共同特征，這個想法很有吸引力。但是，就統計效能而言，這使得發現這種特征變得更加困難。我認為如果能增加隊列中單個瘤種患者的數量，可以讓我們觀察單個腫瘤類型中的個體發生學。在研究癌癥驅動因素時，組織標本仍然非常重要。也許，如果能開展更多的國際合作，我們可以建立超常應答者的生物樣本庫，為理解超常應答背后的機制提供豐富的資源。

這種研究對病人有什么好處？如果這些研究能發現如何識別癌癥治療敏感的個體，可能會揭示新的藥物研發路徑，開發預后生物標志物或預測性標志物等。

參考文獻

David A.Wheeler, et al. Molecular Features of Cancers Exhibiting ExceptionalResponses to Treatment. Cancer Cell. VOLUME 39,ISSUE 1, P38-53.E7, JANUARY 11, 2021.

來源

David J. Kerr. What Drives an Exceptional Response to CancerTreatment – Medscape – Feb 23, 2021.

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