2021第一版NCCN胃癌指南出爐！五大重點更新內容搶先看

*僅供醫學專業人士閱讀參考

胃癌全球最新診療理念有哪些？快來看看

近日，2021年第一版胃癌NCCN（美國國立綜合癌癥網絡）正式發布。本次指南更新中，強調了胃癌的分子學全面檢測，并對許多用藥方案進行了推薦等級的調整以及增添新方案推薦。為了讓國內醫生和患者能第一時間緊跟國際最新診療思路，“醫學界腫瘤頻道”有幸邀請到解放軍總醫院第五醫學中心徐建明教授對更新內容進行觀點分享。

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1 MSI/MMR應作為常規檢測

新版指南指出，所有新診斷的胃癌患者都應該進行微衛星不穩定性（MSI）的PCR檢測或錯配修復基因（MMR）的免疫組化（IHC）檢測。而上一版指南對于MSI/MMR的檢測推薦僅限于有疑似出現轉移性的患者。

此外，對于轉移性腺癌患者，應該進行HER2和PD-L1表達檢測。

指南截圖

2 NGS檢測地位提升，但HER2檢測還是應首選IHC/ISH

指南新增，在以上檢測（MSI/MMR，HER2和PDL1表達）完成后，在剩余組織標本足夠的情況下，可以考慮進行二代測序（NGS）。

指南截圖

對于胃癌HER2過表達或擴增的評估推薦，指南舉出：

NGS提供同時發現多種基因突變的機會，包括其他類型的基因異常（如擴增、缺失、腫瘤突變負荷、MSI狀態等），因此在組織樣本有限或患者無法進行取樣的情況下，可以考慮直接進行NGS檢測。不過，NGS有幾項缺陷，因此還是盡可能選擇金標準檢測方式（IHC/ISH），組織樣本條件允許情況下再進行NGS。

指南截圖

NGS液體活檢可用于無法進行組織活檢的轉移性或晚期胃癌患者。

指南截圖

徐建明教授認為，隨著生物醫學檢測技術的進步以及對胃癌免疫微環境認識的深入，新版NCCN指南更加注重精準治療的檢測，主要體現在NGS應用于相關靶點的基因檢測以及免疫相關的基因檢測。具體來看：

（1）對初次診斷的胃癌，無論分期均推薦做MSI/MMR的檢測。主要是因為現有證據表明，免疫檢查點抑制劑治療MSI-H/dMMR患者的效果明顯好于傳統的化療或化療聯合靶向藥物，所以，指南這樣推薦MSI/MMR的檢測，意味著對于MSI-H/dMMR患者，免疫檢查點抑制劑不但適用于IV期患者的解救治療，也適用于早于IV期的術前新輔助治療。

（2）由于一些靶向罕見基因變異藥物的問世，如靶向NTRK的藥物，靶向DNA損傷修復基因的PARP抑制劑，以及上述的針對MSI-H/dMMR的免疫檢查點抑制劑等，NGS發現相關基因的變異就顯得很有意義。

3 術前化療方案取消所有優選推薦

對于可手術切除的胃癌患者，術前放化療方案進行了調整。在優選方案（Preferred Regimens）中，取消了所有的既往藥物選項，目前無優選方案推薦。

其他推薦方案修改包括：

①氟尿嘧啶和奧沙利鉑（從1類推薦改為2B類推薦）；

②氟尿嘧啶和順鉑（從1類推薦改為2B類推薦）；

③新增氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）作為2B類推薦。

④移除氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）和紫杉醇的選項。

指南截圖

4 晚期胃癌一線治療根據HER2表達選擇方案，PD-1單抗+化療可作為選擇

在不可手術局部晚期、復發或轉移性胃癌中，指南上的一線治療方案根據HER2狀態進行藥物推薦。

指南截圖

①基于奧沙利鉑的毒性小于順鉑，因此更推薦選擇。

②HER2過表達陽性腺癌患者的優選方案包括：

氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）+奧沙利鉑+曲妥珠單抗；氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）+順鉑+曲妥珠單抗。

③HER2過表達陰性患者的優選方案包括：

氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）+奧沙利鉑+納武利尤單抗用于PD-L1 CPS≥5%的患者，屬于1類推薦；以及氟嘧啶+奧沙利鉑或順鉑。納武利尤單抗+化療的推薦是在基于2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上公布的CheckMate-649研究結果。

該III期研究納入了未接受過治療的HER2陰性、晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者，評估納武利尤單抗聯合化療對比單純化療的療效與安全性。研究主要終點為與單獨化療相比，納武尤利單抗聯合化療用于PD-L1表達CPS≥5患者的總生存期（OS），以及基于盲態獨立中心審查委員會（BICR）評估的無進展生存期（PFS）。

結果顯示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗聯合化療組的中位OS為14.4個月，顯著優于單獨化療組的11.1個月，降低了29%的死亡風險（HR 0.71，P＜0.0001）；納武利尤單抗聯合化療組12個月生存率為57%，單獨化療組為46%。在PFS方面，PD-L1 CPS≥5的患者中，納武尤利單抗+化療的中位PFS顯著高于化療（7.7 vs 6.0個月），降低32%疾病進展或死亡風險（HR 0.68，P＜0.0001）。

CheckMate-649研究的OS曲線圖

④其他推薦方案包括：

氟尿嘧啶和伊立替康；紫杉醇±順鉑或卡鉑；多西他賽±順鉑；氟嘧啶；多西他賽+順鉑或奧沙利鉑+氟嘧啶；多西他賽+卡鉑+氟尿嘧啶。

對于HER2陽性腺癌患者應在化療基礎上加用曲妥珠單抗。

徐建明教授指出，“免疫檢查點抑制劑聯合化療一線治療HER2陰性晚期胃癌已經獲得國內外同行的認可。證據主要來自指南引用的CheckMate-649研究，針對的是PD-L1 CPS≥5的患者，納武利尤單抗聯合化療組的中位OS顯著優于單獨化療組。最近，亞洲的ATTRACTION-4研究更是證明即使不考慮PD-L1表達，納武利尤單抗聯合化療的中位PFS也顯著優于單獨化療。針對HER2陽性胃癌，雖然目前指南仍推薦化療聯合曲妥珠單抗，從現有的II期研究來看，未來的治療很可能也是免疫檢查點抑制劑聯合化療和曲妥珠單抗的方案。當然，針對PD-L1陽性患者的后線治療，單藥免疫檢查點抑制劑已經是證明優于化療的方案。我們期待在不遠的將來，免疫檢查點抑制劑聯合化療在進展期胃癌的新輔助治療和輔助治療中也會取得不錯的結果。”

5 二線及以上治療：TMB高表達可選擇PD-1單抗治療

①胃癌二線及以上治療的優選方案包括雷莫蘆單抗+紫杉醇、多西他賽、紫杉醇、伊立替康、氟尿嘧啶+伊立替康、TAS-102（三線及以上）和帕博利珠單抗（三線及以上）。

其中，帕博利珠單抗適用于PD-L1表達CPS≥1的胃癌患者，新版指南刪除了“腺癌”的限定條件。

②后線其他推薦方案中的調整包括：

新增了伊立替康+雷莫蘆單抗；氟尿嘧啶+伊立替康+雷莫蘆單抗的方案從2B類推薦提升至1類推薦，從“在特定情況下使用”移至“其他推薦方案”。刪除了恩曲替尼或拉羅替尼的推薦。

③特定情況下使用的方案挑戰包括：

新增恩曲替尼或拉羅替尼用于NTRK基因融合陽性的患者；新增帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR患者（該方案既往被列在優選推薦中）；新增帕博利珠單抗單藥用于腫瘤突變負荷（TMB）高表達（≥10muts/mb）的患者。

指南截圖

值得關注的是，本次指南首次新增了PD-1單抗單藥用于TMB≥10muts/mb的患者，擴大了后線免疫治療的受益人群，同時也強調TMB檢測在后線治療方案制定的重要指導意義。這項方案推薦是基于2020年10月KEYNOTE-158 II期研究在《柳葉刀-腫瘤學》雜志上發布的TMB數據分析。該研究納入了1073例經治晚期實體瘤患者使用帕博利珠單抗治療，其中76%患者可評估TMB狀態。這些患者中，13%（102例）為組織TMB高表達（≥10muts/mb），客觀緩解率（ORR）為29%，優于非TMB高表達組的6%。

徐建明教授表示，“關于新版指南推薦帕博利珠單抗用于TMB高表達（≥10muts/mb）的患者。我個人認為由于這個結論是基于KEYNOTE-158研究的結果，而此研究納入的瘤種很多，結果的優勢僅體現在其他幾個瘤種的客觀有效率上，是否在胃癌上能重復其他幾個瘤種的結果？目前僅僅是理論上推導免疫檢查點抑制劑用于高TMB的胃癌患者可能有效，另外，客觀有效率的提高是否能轉換成生存的獲益，還需要進一步研究確定。至于胃癌TMB的檢測時機，主要還是要先確定其預測免疫檢查點治療的療效和患者預后的價值之后才能做推薦。”

專家簡介

徐建明教授

• 解放軍總醫院第五醫學中心消化腫瘤科主任，教授，博士生導師

• 中國抗癌協會大數據與真實世界專業委員會副主任委員

• 中國研究型醫院腫瘤學專業委員會副主任委員

• 中國臨床腫瘤學會胃腸胰腺神經內分泌腫瘤專業委員會主任委員

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