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一文知曉結腸癌的最新診療策略！
近日，NCCN（美國國立綜合癌癥網絡）官網更新了2021第二版（V2）結腸癌指南。與2020版NCCN指南相比，2021 V1更新了許多新診療方案，包括靶向和免疫治療，逐漸打破結腸癌既往以化療為基礎的治療格局。對此，“醫學界腫瘤頻道”有幸邀請到上海長海醫院肛腸外科主任張衛教授圍繞更新要點進行解讀。
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優化輔助治療周期：根據不同分期，細化FOLFOX、CAPEOX的治療時長
①T3,N0,M0的微衛星穩定（MSS）/錯配修復基因完整（pMMR）且無高危因素的患者，卡培他濱、5-FU（5-氟尿嘧啶）/亞葉酸鈣的新增治療時限均為6個月。
②T3,N0,M0的高危患者或T4,N0,M0（MSS/pMMR）患者，卡培他濱、5-FU/亞葉酸鈣、FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）的新增治療時限均為6個月；CAPEOX（奧沙利鉑+卡培他濱）的新增治療時限為3個月。
③T1-T3,N1的低危III期患者，移除了6個月FOLFOX的1類推薦，現FOLFOX時限為3-6個月。
④T4,N1-2；任意T,N2的高危III期患者，移除了6個月CAPEOX的1類推薦，現CAPEOX時限為3-6個月。移除了6個月FOLFOX的1類推薦。
指南截圖
CAPEOX和FOLFOX治療時長的依據：腳注u中指出，CAPEOX方案的3個月與6個月療程非劣效性未被證實，但3個月CAPEOX的5年生存率在數值上與6個月療程相似，為82.1%vs 81.2%（HR 0.96），且毒副反應更少（Ander T,et al. Lancert Oncol 2020; 21:1620-1629），因此支持3個月CAPEOX用于大部分III期結腸癌患者。對于T1-3，N1（低危III期患者），3個月CAPEOX的無疾病生存期（DFS）非劣效于6個月CAPEOX，但3個月與6個月FOLFOX方案的非劣效性未被證實。對于T4，N1-2或任何T，N2（高危III期）患者，3個月FOLFOX的DFS與6個月療程呈非劣效性，但3個月與6個月CAPEOX方案的非劣效性未被證實。值得注意的是，3個月療程化療所引起的3級及以上神經毒性更低（FOLFOX為3% vs 16%；CAPEOX為3% vs 9%）。（參考于Grothey A, et al. N Engl J Med 2018; 378:1177-1188）。
張衛教授指出，“指南上對不同分期患者進行化療療程的細化推薦，能夠使患者能夠在不影響療效的情況下，把化療副作用降到最小。此外，這項更新也提示我們，國外指南會從多方位去評估一種治療方案的效果，比如對于高危III期患者，3個月與6個月CAPEOX的非劣效性雖然未被證實，3個月方案下5年生存率略微降低，但是從副作用上3個月療程明顯更少，同樣能給患者帶來了獲益。這就給臨床醫生和患者帶來更多的選擇，對于‘寸土必爭’追求生存期的腫瘤患者，可選擇長療程化療；對于充分考慮療效與副作用后傾向于高生活質量的人群，3個月療程方案是一種可選項。此外，這種推薦方式提供給我們一種范例——針對同一癌種、甚至同一臨床分期的患者，我們還可以進一步細化，讓患者接受最精準的治療，這也是今后的一大診療發展方向。”
2 輔助治療新增雙免疫或免疫單藥方案
對于可切除的同時性肝和/或肺轉移結腸癌患者，輔助治療選擇在局部治療和化療的既往選項上新增了免疫治療方案：考慮納武利尤單抗+伊匹木單抗（O+Y）或帕博利珠單抗（優選）[僅適用于錯配修復缺陷（dMMR）/高度微衛星不穩定型（MSI-H）患者]，序貫同期或分期結腸切除術及轉移瘤切除。
指南截圖
這項推薦是基于O+Y和帕博利珠單抗在轉移性結腸癌的陽性結果，為dMMR/MSI-H人群提供了全新的免疫輔助治療方案。不過，腳注中提出，目前該方案的循證醫學證據有限，且免疫輔助治療的早期進展風險可能高于化療（Ander T，et al，N Engl J Med 2020；383：2207-2218）。
3
不可手術患者，新增免疫治療方案和HER2靶向用藥推薦
對于不可手術切除的晚期/轉移性結腸癌，一線治療方案主要新增以下兩點。
指南截圖
①O+Y、帕博利珠單抗被推薦為一線治療方案
對于不可手術切除的晚期或轉移性結腸癌，根據患者是否適合強化治療來進行分類。適合強化治療的患者，在既往化療（FOLFOX/FOLFIRI/CAPEOX）±靶向藥（貝伐珠單抗/西妥昔單抗等）的基礎上，新增O+Y或帕博利珠單抗用于dMMR/MSI-H人群，其中帕博利珠單抗被列為優選推薦（preferred）。
這意味著，免疫治療打破了傳統化療±靶向的一線獨攬地位，提供結腸癌患者更多新選擇。指南腳注中指出，O+Y和帕博利珠單抗適用于既往未接受過免疫治療的患者，且在疾病緩解的情況下，可在持續使用兩年時停藥。另外，雖然美國食品藥品監督管理局（FDA）批準O+Y的適應證為用于氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康進展后，但在獲批基于的臨床研究中，有部分患者既往未接受過以上三種化療藥物。
在CheckMate-142研究中，納入了dMMR/MSI-H晚期結直腸癌患者，入組的119例患者接受O+Y治療。其中，69%既往接受過以上三種化療藥物；10%、40%、24%和15%患者接受過1、2、3或≥4線針對轉移性疾病的治療。結果顯示，O+Y的總體客觀緩解率（ORR）為60%，其中14%達到完全緩解（CR）。對于接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的患者，ORR為56%。
CheckMate-142研究結果
帕博利珠單抗被列為優選方案是基于KEYNOTE-177研究結果。該III期研究納入了初治的晚期MSI-H/dMMR結直腸癌患者，隨機接受帕博利珠單抗或化療。結果顯示，相比化療，帕博利珠單抗顯著延長了中位無進展生存期（PFS），為16.5 vs 8.2個月（HR 0.60，P=0.0004），兩組ORR為44%vs 33%。帕博利珠單抗組的中位緩解持續時間（DOR）也更長（未達到vs 10.6個月）。
KEYNOTE-177研究結果
對于免疫治療在晚期結腸癌的應用，張衛教授認為，“雖然O+Y和帕博利珠單抗的適用人群僅限于MSI-H/dMMR類型，但這是免疫治療從后線往一線推進的成功案例，且療效和緩解時間明顯優于化療，今后免疫治療在結腸癌的應用肯定會越來越多。未來，免疫治療在結腸癌的發展方向將是基于生物標志物或不同基因類型分層下的精準治療，讓更多患者受益。此外，對于MSS型患者，免疫聯合方案（如免疫+化療、免疫+抗血管生成藥物）是一種治療策略。”
②DS-8201晉升一線，HER2陽性靶向治療迎來猛將
對于不適合強化治療的HER2擴增（RAS和BRAF陰性）患者，一線治療除了曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗或拉帕替尼，新增fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（DS-8201）。在后線治療中，DS-8201同樣被列為HER2陽性患者的治療選擇。
DS-8201在HER2陽性不同瘤種都展現出驚人的療效，目前已經獲得FDA批準用于乳腺癌和肺癌的后線治療。在DESTINY-CRC01 II期研究中，納入既往接受過兩線及以上標準治療的HER2陽性不可切除和/或轉移性結直腸癌患者。研究結果表明，經DS-8201單藥治療后，患者的ORR為45.3％，中位PFS為6.9個月。DS-8201治療結直腸癌的未來前景，值得期待。
張衛教授說道，“去年NCCN結腸癌指南更新中，將NTRK和HER2檢測加到推薦中。DS-8201最先在乳腺癌、肺癌領域取得了亮眼成績，且已被FDA批準作為這兩種腫瘤后線治療的藥物。隨后在晚期結腸癌的治療中也取得令人滿意的療效，這也是“籃子試驗”的理念在實體瘤治療中價值體現的成功范例。雖然HER2陽性患者在結腸癌中較少，不過DS-8201能為這些人群帶來新希望。此外，按照目前新藥研發的趨勢，結腸癌今后將迎來更多小眾靶點的靶向藥物，以及新型的ADC藥物，豐富臨床治療選擇，有效地覆蓋更多晚期患者的治療。”
4 TAS-102±貝伐珠單抗可作為后線治療選擇
在后線治療中，將所有“TAS-102(三氟胸苷和Tipiracil鹽酸鹽)”方案調整成“TAS-102±貝伐珠單抗”。腳注指出，瑞戈非尼和TAS-102±貝伐珠單抗適用于接受過任意治療方案進展的晚期結腸癌患者。
指南截圖
綜合2021版結腸癌指南的更新內容，張衛教授認為隨著技術手段的不斷進步、研究探索的不斷開展，認識水平的不斷深入以及對腫瘤生物學本質了解的不斷深化，結腸癌的診療方案已經從既往的“一方包打天下”逐漸發展為人群細化分層下的精準治療。今后，結腸癌的診療將會結合患者生物學特點、基因學特點或其他表現來制定治療獲益最大的方案，以期在療效、社會經濟學、生活質量等多方面都能獲得最大的利益。
專家簡介
張衛教授
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上海長海醫院肛腸外科主任，教授、博士生導師
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國家臨床重點專科學科帶頭人
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上海市領軍人才
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中國醫師協會肛腸醫師分會副會長
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中華醫學會外科學分會結直腸學組委員
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全軍醫學科學技術委員會結直腸病學專業委員會副主委
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中國醫師協會肛腸醫師分會造口專業委員會主任委員
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中國醫師協會肛腸醫師分會常務委員
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中國醫師協會肛腸醫師分會微創和內鏡專業委員會副主委
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上海市醫學會普外分會結直腸學組組長
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上海市結直腸癌質控專家組組長
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中國上海腫瘤防治聯盟結直腸癌專業委員會副主任委員
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中華醫學會上海市委員會肛腸學組副組長
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醫學參考報腫瘤醫學頻道主編
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《中華胃腸外科雜志》編委
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《大腸肛門病雜志》編委
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《中國外科年鑒》副主編
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