Rova-T二線治療DLL-3高表達小細胞肺癌患者療效如何？

Rova-T是一種抗體偶聯藥物，在廣泛期小細胞肺癌的I期臨床研究中，該藥顯示了良好的療效。但是在II期及III期臨床研究中，卻遭遇滑鐵盧。近期，Rova-T二線治療δ-樣蛋白3(DLL-3)高表達小細胞肺癌患者的療效及安全性的全文數據對外公布。筆者編譯后與讀者共享。

小細胞肺癌約占肺癌的15%，按照疾病累及范圍可將小細胞肺癌分為廣泛期和局限期。廣泛期小細胞肺癌約占2/3，雖然60%-70%的廣泛期小細胞肺癌患者對一線含鉑雙藥化療可產生客觀應答，但這一應答并不持久，中位總生存期（OS）僅為12~13個月。拓撲替康是患者出現進展后的二線標準治療選擇之一，但患者獲益有限，中位OS僅為6個月左右，且血液學毒性比較明顯。

DLL-3廣泛表達于小細胞肺癌患者中。據統計，約80%的小細胞肺癌患者表達DLL-3，而正常細胞很少表達DLL-3。因此，DLL-3是抗體偶聯藥物的潛在靶點。

Rova-T是由靶向DLL-3的單克隆抗體偶聯化療藥物pyrrolobenzodiazepine（PBD）組成的一種抗體偶聯藥物。在I期臨床研究中，Rova-T治療復發性小細胞肺癌的客觀緩解率（ORR）為31%，臨床獲益率為85%，中位OS為5.8個月。

但在II期臨床研究中，Rova-T三線及以后治療小細胞肺癌患者的數據卻并不理想，ORR僅為12.4%，即使對于DLL-3表達超過75%的患者，ORR僅為14.3%。III期TAHOE研究旨在探索Rova-T二線治療廣泛期小細胞肺癌患者的療效。

研究方法

這是一項開放標簽的2:1隨機III期前瞻性臨床研究，納入患者為年齡≥18周歲的組織病理學或細胞病理學確認的廣泛期小細肺癌患者。患者DLL-3高表達(≥75%)，既往接受過一線含鉑雙藥化療后出現疾病進展。本研究中，穩定的腦轉移患者或經治后的腦轉移患者允許入組，PS評分0~1分。符合入組標準的患者按照2:1的比例接受Rova-T或拓撲替康治療。主要研究終點為OS，次要研究終點為無進展生存期（PFS）、ORR、緩解持續時間（DOR）及臨床獲益率等。

研究基于是否有腦轉移、是否接受預防性腦放療、對一線化療方案的應答情況以及LDH水平進行分層。Rova-T治療劑量為0.3mg/kg，每42天為一個周期，每周期第一天給藥，治療兩個周期。同時，患者治療的前一天、當天、治療后一天，給予8mg的地塞米松（口服）若患者兩周期以后療效評價為非疾病進展（PD）且未出現不可耐受的不良反應，可繼續給予兩周期的Rova-T治療。拓撲替康治療劑量為1.5mg/m2，每周期第1~5天給藥，每21天為一個周期。

研究結果

2017年4月至2018年12月期間，共計711例患者接受篩選，其中444例DLL-3高表達患者符合入組標準并接受隨機化。Rova-T組和拓撲替康組分別入組296例和148例患者，兩組患者基線病理特點均衡可比。Rova-T組和拓撲替康組的中位治療周期數分別為2周期和4周期。

至2020年2月數據鎖庫時，全組的中位隨訪時間為8.3個月，Rova-T組和化療組分別有86%和78%患者死亡。兩組中位OS分別為6.3個月和8.6個月。亞組分析未發現Rova-T獲益的人群。在拓撲替康組，LDH水平小于正常上限的患者OS更長，達到11.6個月(圖1)。

圖1 兩組的中位OS

Rova-T組和拓撲替康組中位PFS分別為3.0個月和4.3個月（HR=1.51），兩組ORR分別為15%和21%。Rova-T組和拓撲替康組分別有1例和0例患者評估為完全緩解（CR），中位DOR分別為3.5個月和4.9個月(圖2)。

圖2 兩組的中位PFS

安全性：兩組分別有95%和97%的患者出現任何級別的治療相關不良反應。Rova-T組最常見的不良反應包括胸水（29%）、食欲下降（25%）、乏力（25%）、惡心（23%）、心包積液（20%）；拓撲替康組較為常見的不良反應包括貧血（61%）、中性粒細胞下降（43%）、血小板降低（43%）、惡心（31%）和食欲下降（28%）。兩組3級及以上不良反應發生率分別為64%和88%，嚴重治療相關不良反應發生率分別為56%和17%。兩組均有22%的患者因治療相關不良反應而導致死亡 (表1)。

表1 兩組部分安全性數據

研究結論

與拓撲替康相比，Rova-T二線治療并不能改善廣泛期小細胞肺癌患者的OS。

參考文獻：

Fiona Blackhall et al. J Thorac Oncol. 2021 Feb 16;S1556-0864(21)01709-3.

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