出奇制勝 | 耐藥不用怕，靶化/靶免穿插助力EGFR突變患者成功“再挑戰”

靶向耐藥一直是肺癌治療的臨床難題。即使對于第三代EGFR TKI奧希替尼，依然難逃耐藥命運。為了避免靶向藥物用盡時束手無策，耐藥后處理迫在眉睫。

近期，“再挑戰或再引入”用藥可能會成為患者在后線無高效方案可選時的挽救措施。“再挑戰”顧名思義就是將既往使用過的有效藥物再次使用，這種方法在臨床上也有不少數據支持。這種類似輪換/交叉用藥的治療方式，在適當時機可以將藥物利用度及其臨床獲益最大化。

EGFR耐藥后穿插化療，再挑戰靶向藥物，疾病控制率（DCR）為73%^[1]

在Lung Cancer雜志上發表的一項回顧性分析中，納入2016年6月-2018年4月期間日本岡山大學醫院使用奧希替尼的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，均攜帶EGFR敏感突變（19del/L858R）合并繼發T790M突變。研究中奧希替尼再挑戰定義為初次用奧希替尼耐藥后，接受化療（一線或多線）再次進展，后續用回奧希替尼治療。

研究共納入17例患者，奧希替尼再挑戰的既往中位治療線數為5（即是多線治療失敗后的患者）。初次接受奧希替尼的客觀緩解率（ORR）為47%，中位無進展生存期（PFS）為7.8個月，這類患者既往接受奧希替尼的療效較AURA試驗結果更差。可見，研究分析的患者為后線急需挽救方案的患者，身體情況也不是太理想，并且部分患者還用過免疫治療。對于這部分難治性患者后線再用奧希替尼治療的效果如何？以下細說。

共有15例患者可評估影像學療效，再挑戰奧希替尼的ORR為33%，DCR為73%。另外兩例患者使用奧希替尼治療癌性腦膜炎（由腫瘤腦轉移引起），其中1例患者的頭痛及惡心等癥狀明顯緩解。因此，總體來說，17例患者中共有12例（71%）從再使用奧希替尼治療中獲益。患者的中位PFS為4.1個月，中位總生存期（OS）為9個月。

總體來看，既往奧希替尼治療進展后穿插化療方案，再度進展時用回奧希替尼治療，仍然有效，DCR為73%，療效相當令人滿意。

吉非替尼再挑戰研究，穿插化療，T790M陰性患者效果更佳，DCR為69.8%

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一項多中心、單臂前瞻性II期研究，納入2014年3月-2016年5月期間，來自中國七個醫療中心的晚期NSCLC患者，一線吉非替尼及二線化療進展后，三線再挑戰接受吉非替尼治療（250mg/天）。關鍵入組標準為：一線用吉非替尼起效（PFS≥6個月）及二線用含鉑雙藥化療有效（≥4周期），且二線治療后進展的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者。

研究共分析了43例患者，吉非替尼三線再挑戰的ORR為4.7%，DCR為69.8%。中位PFS為4.4個月，中位OS為10.3個月。

共有8例（18.6%）的患者PFS為9個月以上，最長達到了29.7個月之久，TKI再挑戰在這些患者中取得較好結果。

研究發現，T790M陰性患者再使用吉非替尼的獲益更多。T790M陰性患者的DCR明顯高于T790M陽性患者，分別為78.1%和45.5%；T790M陰性患者的中位PFS增加了一倍以上，分別為4.7個月vs 2.0個月；中位OS的獲益亦偏向于T790M陰性患者，分別為15.2個月vs 7.7個月。T790M陰性的患者在DCR、PFS及OS方面均取得了獲益。

EGFR耐藥后穿插免疫治療，再挑戰靶向藥物，DCR為76.1%^[3]

從既往的研究證據來看，EGFR與免疫治療，水火不容。研究并不支持EGFR突變的患者使用免疫治療，原因是療效低、毒性大，容易出現超進展。但一項臨床研究打破了這種常規“共識”。EGFR突變患者耐藥后后線使用PD-1單抗，不僅安全而且還能使患者對EGFR靶向治療再次敏感。

該研究回顧性分析了EGFR靶向治療（阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼）進展后再挑戰使用EGFR靶向藥物的療效情況。共納入75例EGFR突變（19Del或L858R或L851Q）晚期NSCLC患者，既往接受過EGFR靶向治療且疾病進展。研究根據后續是否使用免疫治療分為兩組，試驗組：接受PD-1治療（帕博利珠單抗單抗或納武利尤單抗），進展后再挑戰EGFR 靶向藥（n=13例）；對照組：未接受PD-1治療接受靶向藥再挑戰（n=62例）。

試驗組這13例穿插使用免疫治療的患者具體情況如下：

一線靶向治療：8例患者接受吉非替尼或厄洛替尼治療，4例接受阿法替尼治療，1例患者接受奧希替尼治療。ORR為84.6%，DCR為92.3%。

免疫穿插治療：帕博利珠單抗或納武利尤單抗， ORR為0%，DCR為 30.7%。

EGFR再挑戰：8例患者接受了吉非替尼、厄洛替尼或厄洛替尼+貝伐珠單抗治療，5例患者接受阿法替尼治療。

結果發現：EGFR耐藥后穿插免疫治療，EGFR再挑戰，ORR達46.1%；而EGFR耐藥后未行免疫治療組，ORR只有16.1%，差異有統計學意義（P=0.026）。

此外，試驗組的DCR達到76.1%，PFS和OS分別是5個月和25個月。

結語

以上PD-1序貫EGFR TKI的治療模式為肺癌治療帶來了新思路。提醒我們，免疫、靶向治療序貫/交叉方案可以靈活多變，在多線耐藥后打破常規思路或可出奇制勝。但上述研究納入人數有限，期待研究者公布更多研究數據。

再挑戰治療帶給我們許多用藥啟發。綜上，治療耐藥后換用其他方案治療一段時間，或可改變腫瘤細胞的特征，可能會出現再次對原方案敏感的機會。當然，EGFR TKI再挑戰的獲益人群亦是臨床探索重點，期待未來可以在精準指導下合理選擇EGFR TKI、安排用藥順序，從而使患者獲益最大化。

參考文獻：

1.Eiki Ichihara et al. Re-administration of osimertinib in osimertinib-acquired resistant non-small-cell lung cancer.2019；

2.Giulio Metro et al.Successful Response to Osimertinib Rechallenge after Intervening Chemotherapy in an EGFR T790M?Positive Lung Cancer Patient.2019；

3.Effectiveness of EGFR-TKI rechallenge immediately after PD-1 blockade failure.

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