「2021 ASCO-GU」水到渠成 | 阿帕他胺治療mHSPC的最終分析

*僅供醫學專業人士閱讀參考

2021年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤研討會（ASCO-GU） 于美國中部時間2月11-13日舉行。本次大會由美國臨床腫瘤學會（ASCO）、美國放射腫瘤學會（ASTRO）和美國泌尿腫瘤學會（SUO） 共同舉辦，延續去年的線上會議形式，旨在為泌尿外科醫生和其他研究、診斷、治療泌尿腫瘤的相關專業人員提供一個學術探討和前沿知識交流的平臺，大會公布了多項泌尿腫瘤領域的重磅研究結果。本文將分享前列腺癌領域的重磅口頭報告數據：TITAN研究的最終分析結果，并邀請來自南方醫科大學南方醫院的譚萬龍教授進行深入的解讀。

【Abs 11】TITAN研究的最終分析：阿帕他胺聯合ADT治療mHSPC的Ⅲ期研究^[1]

TITAN研究是評估阿帕他胺聯合雄激素剝奪治療（ADT）對比安慰劑聯合ADT治療轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的Ⅲ期臨床研究，研究納入了多種患者類型，高腫瘤負荷、低腫瘤負荷、局限性疾病階段接受過治療（局部治療或系統治療）、M1階段接受過≤6個周期的多西他賽化療或≤6個月的ADT治療均可入組。研究納入了1052例mHSPC患者，1:1隨機分組接受ADT聯合阿帕他胺（240mg qd）或安慰劑治療，主要研究終點是總生存（OS）和影像學無進展生存（rPFS）。

2019年ASCO大會上，公布了第一次中期分析的研究結果。結果顯示，中位隨訪時間22.7個月時，阿帕他胺與安慰劑相比可顯著改善兩個主要研究終點：OS（HR=0.67）和rPFS（HR=0.48）。此后，由于阿帕他胺可使患者顯著獲益，研究進行了揭盲，允許仍在接受安慰劑治療且尚未進展的患者交叉入組接受阿帕他胺治療。在研究揭盲后，共有208例（39.5%）安慰劑組的患者交叉入組接受阿帕他胺治療（交叉治療組）。

今年的ASCO-GU大會上，來自加拿大的Kim Chi教授以口頭報告的形式，公布了TITAN研究療效和安全性的最終分析。結果顯示，中位隨訪時間為44個月時，阿帕他胺組和安慰劑組整體的中位治療時間分別是39.3個月和20.2個月，其中交叉治療組接受阿帕他胺治療的中位時間是15.4個月。阿帕他胺與安慰劑相比可顯著降低35%的死亡風險，4年的生存率分別是65%和52%；通過逆概率刪失加權（IPCW）方法排除交叉入組因素的影響后，阿帕他胺可降低mHSPC患者48%的死亡風險（表1）。接受ADT治療的mHSPC患者中位11.4個月即進展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），而阿帕他胺組的中位值尚未達到，阿帕他胺可顯著降低患者76%至去勢抵抗的風險和34%至第二次疾病再進展的風險（表1）。亞組分析結果顯示，不同類型的亞組均可從阿帕他胺的治療中獲得OS獲益（圖1）。

前列腺癌生活質量評估量表（FACT-P）數據顯示，在研究隨訪過程中，接受阿帕他胺治療的患者生活質量可維持在較好的基線水平，與安慰劑無顯著差別（圖2）。此外，安全性數據也與之前的報道一致，沒有報道新的不良事件類型，治療相關的不良事件發生率也不隨隨訪時間的延長而顯著增加。

表1 TITAN研究最終分析的療效終點數據匯總

圖1 TITAN研究：OS數據的亞組分析圖

圖2 TITAN研究：接受ADT聯合阿帕他胺或安慰劑治療的前列腺癌患者生活質量評分相對于基線的變化

專家點評（南方醫科大學南方醫院 譚萬龍 教授）

mHSPC是指對ADT有療效應答的轉移性前列腺癌^[2]。一直以來ADT治療都是mHSPC的標準治療方案，但幾乎所有患者最終都會發展到去勢抵抗階段，從而預后不佳，因此延遲mHSPC患者進展到去勢抵抗階段是重要的治療策略^[3]。2015年以來，mHSPC階段涌現出越來越多以ADT治療為基礎的聯合治療方案，能夠顯著延緩患者的進展，從而延長OS，其中包括了多西他賽化療和以阿比特龍、阿帕他胺為代表的新型內分泌治療^{[4, 5, 6]}。由于多西他賽和阿比特龍的治療都僅局限于部分患者類型，分別是高腫瘤負荷和新診高危的mHSPC患者^{[5, 7]}；而對于更廣泛的mHSPC患者類型，仍缺乏更積極的治療方案。

阿帕他胺的Ⅲ期臨床TITAN研究納入了廣泛的mHSPC患者類型，包括了高腫瘤負荷、低腫瘤負荷、高危、低危、初診或局限性疾病階段接受過治療后進展，甚至mHSPC階段接受過≤6個周期的多西他賽化療均可入組，十分符合真實世界中復雜的患者來源和患者類型^[6]。因此，當TITAN研究的數據首次在2019年ASCO大會公布時，便受到了臨床醫生的廣泛關注^[8]。

在第一次中期分析時，阿帕他胺聯合ADT治療與單純ADT治療相比，可以使整體mHSPC患者的死亡風險顯著降低33%，影像學進展或死亡風險降低52%，前列腺特異性抗原（PSA）進展風險降低74%^[6]。雖然中位隨訪時間只有22.3個月^[6]，但阿帕他胺的長期獲益已經十分確切，因此在2019年和2020年分別于美國和中國獲批了mHSPC的適應證。但對于臨床醫生來說，我們仍然十分期待阿帕他胺在更長時間隨訪后的療效和安全性數據，以更好地指導臨床實踐。

今年的ASCO-GU終于揭曉了謎底，在經過將近4年的隨訪后，阿帕他胺聯合ADT與單純ADT治療相比，可顯著降低35%的死亡風險，4年生存率分別是65%和52%^{[1, 6]}。但由于阿帕他胺在第一次中期分析時便顯示出卓越的療效，此后便有約40%的安慰劑組患者交叉入組接受阿帕他胺的治療^[1]，因此，這一數據具有較大的偏倚；若將交叉入組的因素排除后，接受單純ADT治療的mHSPC患者中位生存時間僅有39.8個月，提示這類型患者無論腫瘤負荷高低，均應該及早進行積極的干預；而阿帕他胺的聯合治療方案可以顯著降低死亡風險高達48%^[1]，這是十分震撼的數據，也遠優于其他新型藥物Ⅲ期臨床研究的結果。

我們在前面提到，延緩進展到mCRPC也是mHSPC患者重要的治療目標。那么傳統內分泌治療下的mHSPC患者究竟多長時間會進展到mCRPC呢？在阿比特龍的Ⅲ期臨床LATITUDE研究中，高危的mHSPC患者接受ADT治療約7.4個月發生PSA進展，TITAN研究中整體mHSPC患者接受ADT治療后進展到mCRPC的時間也僅有11.4個月，而阿帕他胺組在長達4年的隨訪后仍未達到中位進展到CRPC的時間。這些證據提示，無論腫瘤負荷或者風險的高低，mHSPC患者應該及早地選擇新型的內分泌治療方案，以延緩疾病的進展，從而獲得更好的長期獲益^{[1, 5]}。

此外，由于新型治療方案的出現，使mHSPC的病程大大延長，藥物長期應用的安全性也成為臨床決策中十分重要的考量因素。多西他賽化療在臨床應用中可能出現中性粒細胞減少、發熱性中性粒細胞減少等嚴重不良反應，提高患者的住院率，增加臨床管理的困難^{[4, 9, 10]}。阿比特龍的常見不良反應多為高血壓、低血鉀等^[5]，較容易管理；但與糖皮質激素的長期聯用可能增加患有心血管、代謝等合并癥的患者的管理難度。而作為新一代雄激素受體抑制劑，阿帕他胺既不會出現化療那樣的嚴重血液學不良反應，也不需要聯用激素，從機制上更適合患者長期使用。

2020年發表的一篇高質量meta分析納入了mHSPC階段的多種治療方案，研究發現與單純ADT治療相比，多西他賽顯著增加嚴重不良事件的發生風險，阿比特龍會輕微增加嚴重不良事件的發生風險，而阿帕他胺并不增加嚴重不良事件的發生風險^[11]。TITAN研究的進一步數據也顯示，當隨訪時間從2年延長到4年時，阿帕他胺的常見不良反應的發生率沒有明顯增加，患者的生活質量仍然維持在較好的水平，說明阿帕他胺的長期應用仍然具有良好的安全性^[1]。

TITAN研究前期公布的結果已經證實，mHSPC患者接受阿帕他胺與ADT聯合治療后能夠快速持久地降低PSA，延長rPFS，不增加AR突變的頻率，且進展后無論序貫新型內分泌治療還是化療均有顯著獲益。本次的最終分析進一步證實，對于mHSPC患者，阿帕他胺與ADT的聯合治療方案可以顯著延長OS，并提供明確的長期臨床獲益和確定的安全性特征，研究中也納入了94例中國患者，再次給我們臨床醫生應用阿帕他胺帶來了信心^{[1, 12]}。隨著中國泌尿外科醫生對阿帕他胺這一強力武器的運用越來越嫻熟，我十分期待未來關于阿帕他胺在中國真實世界的本土化證據的發表！

專家簡介

譚萬龍教授

• 南方醫科大學南方醫院泌尿外科主任、教授、主任醫師、博士研究生導師

• 廣東省醫學會泌尿外科學分會副主任委員

• 廣東省泌尿生殖協會泌尿腹腔鏡學分會主任委員

• 廣東省醫師協會泌尿外科學分會副主任委員

• 廣東省中西醫結合學會泌尿外科學分會副主任委員

• 廣東省抗癌協會泌尿生殖腫瘤專委會副主任委員

• 廣東省中西醫結合學會微創外科分會副主任委員

• 廣東省醫學教育協會泌尿外科學分會副主任委員

• 廣東省醫學會泌尿外科學分會微創學組副組

參考文獻：

1.Chi K M, et al. Final analysis results from TITAN: a phase 3 study of apalutamide vs placebo in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 11).

2.2018版轉移性前列腺癌診治中國專家共識[J]. 朱耀. 中華外科雜志. 2018; 56(9): 646-652.

3.中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M]. 科學出版社, 黃健主編, 2019.

4.Sweeney CJ et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015; 373:737-46.

5.Fizazi K, et al. Lancet Oncol. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. 2019; 20(5):686-700.

6.Chi KN et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019; 381 (1):13-24.

7.Kyriakopoulos CE et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018; 36(11):1080-1087.

8.Chi KN et al. First results from TITAN: A phase III double-blind, randomized study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving androgen deprivation therapy (ADT). J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl):5006.

9.Patrikidou A, et al. Upfront Docetaxel in the Post-STAMPEDE World: Lessons from an Early Evaluation of Non-trial Usage in Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Clin Oncol. 2017; 29(10):e174-e175.

10.Rulach R, et al. Real‐world uptake, safety profile and outcomes of docetaxel in newly diagnosed metastatic prostate cancer. BJU Int. 2018;121(2):268-274.

11.Wang L, et al. Comparison of Systemic Treatments for Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Oncol. 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2020.6973.

12.阿帕他胺在中國mCSPC患者中的療效–TITAN研究的亞組分析[A]. CACA-GU 2020.

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本