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ALK“鉆石突變”一線治療又增添新選擇，療效究竟如何？
近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準第三代ALK酪氨酸激酶抑制劑勞拉替尼（Lorlatinib）用于一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這意味著，勞拉替尼不僅可以用來保底，作為一代及二代抑制劑耐藥后的解救治療，還成功進階到一線，為ALK陽性初治患者帶來更多的治療選擇。至此，與EGFR突變類似，在ALK陽性患者一線治療選擇中，一代TKI克唑替尼，二代TKI阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，三代TKI勞拉替尼并列出現，形成“三代同堂”的局面。
消息發布截圖
降低72%的疾病進展或死亡風險！
CROWN研究數據亮眼
本次適應證獲批是基于CROWN III期研究的結果。在2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，該研究公布了結果。這項III期研究納入了296例初治的ALK重排陽性晚期NSCLC患者，一線使用勞拉替尼或克唑替尼進行治療。主要研究終點為盲化獨立評審委員會（BIRC）評估的中位無進展生存期（PFS）。
CROWN研究設計圖
結果顯示，根據BIRC評估，相比克唑替尼，勞拉替尼顯著性延長了中位PFS（未達到 vs 9.3個月），降低了72%的疾病進展或死亡風險（HR 0.28，P＜0.001）。根據研究者評估的結果，勞拉替尼同樣顯著延長了中位PFS（未達到 vs 9.1個月，HR 0.21）。
PFS結果
此外，勞拉替尼的全身客觀緩解率（ORR）為76%，而克唑替尼組為58%。值得注意的是，勞拉替尼治療的顱內ORR達到82%，顯著優于克唑替尼組的23%。其中，有71%（12例）具有可測量腦轉移病灶的患者使用勞拉替尼后達到顱內病灶完全緩解（CR），充分印證了勞拉替尼的入腦能力。
顱內療效
在安全性方面，勞拉替尼和克唑替尼組出現3/4級不良反應的發生率分別為72% vs 56%。
五款新一代ALK-TKI，如何排兵布陣？
隨著勞拉替尼獲得FDA批準，越來越多的新一代（二/三代）ALK-TKI已經邁向一線。在靶向藥群雄競逐時代，我們該如何排兵布陣？
1. 從療效考慮
二/三代ALK-TKI一線治療III期研究結果
從III期臨床研究結果來看，各藥的ORR相似；在PFS方面，勞拉替尼的數據還有待進一步成熟，但從風險比（HR）來看，勞拉替尼一線治療療效可觀；此外，大部分研究的OS數據尚未成熟，有待進一步隨訪。
2. 從藥物可及性考慮
除了藥物的療效，藥物是否已經在國內上市并獲批一線適應證，也是患者選擇藥物的重要考量因素。目前，克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼均已上市，其中克唑替尼、阿來替尼和塞瑞替尼均已獲批一線適應證，而恩沙替尼也有望后來居上，獲得一線治療的適應證。
3. 從價格考慮
2021年3月開始實施的最新醫保目錄中，克唑替尼、塞瑞替尼和阿來替尼均在其中，價格也較最初有了大幅度的降低，極大的提高了藥物可及性。
4. 從耐藥后應對來考慮
相比其他類型NSCLC患者，ALK患者的總體生存時間相對較長，因此TKI排兵布陣的策略非常重要。ALK-TKI在治療耐藥后，目前臨床上大部分使用“迭代解決”的方法，比如：
①一代TKI→二代TKI→三代TKI
②二代TKI→三代TKI
隨著二代測序（NGS）的發展，ALK-TKI的耐藥機制逐漸明確，ALK基因的繼發性突變是最為重要的耐藥原因。這些耐藥性突變對不同ALK-TKI的敏感性不同，可以選擇針對性的藥物進行治療。在個體化治療下，也出現了不少“三代TKI耐藥后用回一代TKI治療有效”的案例，以及“一種二代TKI耐藥后用另一種二代TKI有效”的案例。因此，ALK陽性患者在靶向治療耐藥后，在條件允許時應該進行NGS檢測，特別是對于二代/三代耐藥、面臨治療困境的患者。
克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼和勞拉替尼對不同ALK耐藥突變的敏感性
（綠色表示非常敏感，黃色表示中度敏感，紅色表示不敏感）
總之，根據現有的數據分析，ALK-TKI的一線選擇并沒有絕對的“最優之選”，應在綜合藥物療效、可及性、價格等因素考量后個體化用藥，更強調的是如何在治療中做好全程管理并合理制定耐藥后的診療策略。無論如何，隨著勞拉替尼一線適應證獲批，都為ALK陽性患者帶來更豐富的治療選擇，從而有望進一步提高治療效果，將晚期肺癌變為“慢性病”。
審核專家
張力教授
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中山大學腫瘤醫院大內科主任，肺癌首席專家
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國家藥品監督管理局(NMPA)藥物評審咨詢專家、腫瘤內科博士生導師
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中國抗癌協會腫瘤康復與姑息治療專業委員會候任主任委員
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中國抗癌協會藥物臨床試驗專業委員會副主任委員
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中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
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CSCO免疫治療專家委員會候任主委，CSCO非小細胞肺癌專家委員會副主任委員
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廣東省醫學會臨床研究學會主任委員
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廣東省抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
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廣東省醫學領軍人才、“特支計劃”杰出人才（南粵白杰）
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國家重點研發計劃“精準醫學研究”肺癌診療規范及應用方案的精準化研究項目首席科學家
參考文獻：
[1]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-expands-approval-pfizers-lorbrenar-first-line
[2]Jean-Charles Soria, Daniel S W Tan, Rita Chiari, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.
[3]Solomon B, Bauer T, de Marinis F, et al. Lorlatinib vs Crizotinib in the First-line Treatment of Patients with Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results of the Phase 3 CROWN Study. 2020 ESMO Virtual Congress
[4]D Ross Camidge, Hye Ryun Kim, Myung-Ju Ahn, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Onco. 2020 Nov 1;38(31):3592-3603.
[5]T Mok, D R Camidge, S M Gadgeel, et al.Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064.
[6]Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Phase 3 Randomized Study of Ensartinib vs Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive NSCLC Patients: eXalt3. 2020 WCLC Presidential Symposium.
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