揭秘 | HPV陰性為什么也會患宮頸癌？

25年前，人們確定了人乳頭瘤病毒(HPV)感染，尤其是高危型HPV，是導致宮頸癌的主要原因。HPV幾乎可以在所有宮頸鱗狀細胞癌和癌前病變中發現，包括高度鱗狀上皮內病變（HSIL）或2-3級宮頸上皮內瘤變（CIN）。盡管近年來HPV檢測的靈敏度已顯著提高，但仍有少部分宮頸癌患者的組織標本HPV檢測呈陰性。在國際婦產科聯盟（FIGO）分期中，HPV陰性宮頸癌通常處于晚期，并與不良預后相關。深入了解HPV陰性宮頸癌的病因、治療和預后，有助于制定適當的治療策略。

HPV陰性宮頸癌可歸因的因素

1.HPV非依賴性宮頸癌

高危型HPV持續感染是導致宮頸癌發生的主要原因，但并非唯一。HPV非依賴性宮頸癌被認為是HPV真陰性宮頸癌，與HPV感染無關。高危型HPV感染被證實與大多宮頸鱗癌的發生相關，目前尚未有已證實的HPV非依賴性宮頸鱗癌的報道。而對于宮頸腺癌，HPV陰性率約為15-38％。根據不同的組織學特征，原位癌中的HPV陽性率也有所不同。盡管尚不清楚與HPV感染無關的宮頸癌發生的確切機制，但大多數研究人員認為其與腫瘤相關基因如TP53、PIK3CA和CDKN2A的突變有關。

2.被錯誤分類的宮頸癌

宮頸癌包括子宮內膜癌的直接蔓延或其他原發性HPV陰性腫瘤遠處轉移引起的宮頸癌。研究表明，將近68％的HPV陰性宮頸癌被誤診為原發性宮頸癌。一項檢測HPV陰性宮頸腺癌的研究表明，僅憑組織學特征無法將50％以上的病例與子宮內膜癌區分開來。因此，在HPV陰性結果的情況下，有必要對腫瘤和基質進行免疫染色，以識別原發性腫瘤部位并降低假陰性率。雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、波形抗原和CD10陰性，同時癌胚抗原（CEA）、p16彌漫性、CD34以及HPV陽性可以提示為宮頸腺癌；而ER、PR、波形抗原、p16彌漫性和CD10陽性，同時CEA、CD34以及HPV陰性則提示為子宮腺癌。年齡也是一個值得考量的因素，包括高齡、HPV陰性和非鱗癌在內的經典三聯征是子宮內膜癌而非宮頸癌的特征。

3.HPV假陰性宮頸癌

• 潛在HPV感染

HPV自然感染具有潛伏期，其病毒復制受到免疫系統的限制，HPV基因表達處于沉默狀態，由于病毒載量太低而無法被現有檢查方法檢測到。處于潛伏期的HPV感染導致腫瘤的概率較低，假陰性率較高。

• 整合過程中HPV基因片段丟失

HPV DNA與宿主DNA的整合被認為是宮頸癌變的最大誘導因素。HPV L1片段在不同的HPV基因型中高度保守，因此，基于PCR方法的HPV DNA分型檢測技術多以L1片段為靶標。HPV DNA的整合會導致L1基因的丟失，因此HPV DNA分型檢測會因L1片段的缺失而出現假陰性。相比于第一代HPV DNA檢測，第二代HPV癌基因E6/E7 mRNA檢測，更加關注宮頸病變，提示臨床病變風險。

• 非高危HPV引起的宮頸癌

已有研究報道了低危HPV，如HPV6、11、42、44、70等基因型與宮頸癌之間的關聯。低危HPV能夠導致子宮頸癌或者是意外導致的，目前仍然未知。有研究估計1％–2％的原發性宮頸癌與非高危HPV感染有關。當前，大多數HPV檢測僅針對高危HPV亞型，無法檢測非高危HPV感染，從而導致部分HPV假陰性結果。

• HPV檢測方法造成的偏差

HPV檢測結果假陰性的一個重要原因是HPV檢測方法之間存在顯著差異，檢測程序和樣品質量也會導致HPV假陰性結果。

HPV陰性宮頸癌的臨床特征

• 年齡

一項涉及760例宮頸腺癌的全球研究表明，初診時患者年齡較大與HPV DNA檢測陽性率較低相關。在宮頸鱗癌中也發現了類似的趨勢。

• 分子病理學特征

病理類型會影響HPV檢測結果。在全球范圍內，12.7%的宮頸鱗癌和15％-38％的宮頸腺癌為HPV陰性。鱗狀細胞癌角化不全或角化過度可導致HPV檢測結果假陰性。此外，組織病理學為腺癌的HPV陰性宮頸癌可能被HPV檢測遺漏。宮頸腺癌中的HPV DNA含量低于宮頸鱗癌，這對HPV檢測是一個挑戰。

HPV陽性腺癌的常見病理類型是腸型腺癌、絨毛腺癌、印戒細胞癌和子宮內膜樣腺癌，占所有宮頸腺癌的近90％。HPV陰性腺癌的常見病理類型為胃型腺癌、透明細胞癌、漿液性腺癌和中腎管樣腺癌。這些類型非常罕見，它們的發生可能與HPV不相關。

宮頸腺癌的病理類型及其HPV陽性率

• FIGO分期

HPV陰性宮頸癌患者通常診斷時為FIGO晚期并伴有淋巴血管間隙浸潤，導致預后較差。一項多中心研究顯示，62.5％的HPV陰性宮頸腺癌診斷時≥II期，而83.7％的普通類型病例診斷時多為I期，這與既往研究一致。此外，這項研究中的HPV陰性病例比HPV陽性病例腫瘤體積更大。

HPV陰性宮頸癌的FIGO分期與預后的研究

HPV陰性宮頸癌的治療

目前，HPV陰性宮頸癌尚無特異性療法，因此可參考HPV陽性宮頸癌的治療策略。針對HPV陰性和HPV陽性宮頸癌細胞系的研究顯示，相同的治療方法應用于兩種類型宮頸癌，產生的抗腫瘤機制卻有所不同。例如，組蛋白脫乙酰化酶（HDAC）抑制劑通過抑制HPV陽性宮頸癌細胞的E6活性以促進凋亡，但在HPV陰性宮頸癌細胞中則引起癌細胞G2期阻滯。

CDK4/6 抑制劑阿貝西利(Abemaciclib)通過抑制CDK4 / 6-Rb-E2F和mTOR通路，從而在HPV陰性癌癥中獲得了卓越的療效。

在HPV陽性和HPV陰性患者中，接受手術聯合其他抗腫瘤療法的患者總生存率（OS）明顯不同；而在僅接受手術的患者中并沒有看到差異，這也提示我們輔助放化療可能有益于HPV陰性病例。HPV真陰性宮頸癌與特定的病理類型相關，因此了解其腫瘤發生的機制將有助于選擇合適的治療方案。

目前很多探索集中在宮頸腺癌的常見突變，如TP53、ARID、WNT和PI3K途徑，以期開發有效的靶向療法。近日，lncRNA已成為HPV陰性宮頸癌治療的研究熱點。

HPV陰性宮頸癌的預后

早在1990年，一項使用PCR對106例早期浸潤性宮頸癌進行的研究顯示，HPV陽性宮頸癌患者不同HPV基因型之間的總體復發風險沒有差異，但HPV陰性患者的總體復發風險是HPV陽性患者的2.6倍，遠處轉移風險是HPV陽性患者的4.5倍。HPV陽性宮頸癌患者的24個月無復發生存率高于HPV陰性患者（分別為77％和40％）。

一項納入17項研究，共計2838例宮頸癌患者的薈萃分析顯示，HPV陽性宮頸癌患者與更好的預后相關（OS：HR = 0.610，p = 0.001;無病生存期：HR = 0.362，p <0.001）。另有3項研究得出的結論一致，即HPV陰性宮頸癌與預后較差有關。

盡管如此，還有一項針對204例宮頸癌患者的10年隨訪研究顯示，HPV陰性和HPV陽性宮頸癌患者的5年OS率分別為82％和58％（p = 0.003），表明HPV感染與患者的OS差異顯著相關。有必要進一步研究闡明HPV陰性對預后的影響。

討論

HPV陰性宮頸癌分為真陰性和假陰性。HPV真陰性宮頸癌具有與HPV無關的特定病理類型的發病機制，并且HPV疫苗接種和檢測可能對其幾乎無預防作用。HPV真陰性宮頸癌的診斷主要取決于細胞學篩查和組織學特征，并結合細胞學多重染色。需要進一步研究不同病理類型的機制和生物標志物，為精準治療奠定基礎。對于HPV假陰性宮頸癌，在分析假陰性原因后，應根據其特征考慮使用其他HPV檢測方法進行重新檢測。

宮頸腺癌是HPV陰性宮頸癌的主要病理類型，最有可能是由PI3K-AKT突變或其他途徑引起。臨床前研究表明，HPV陽性和HPV陰性宮頸癌之間的腫瘤發生機制不同，這為開發針對HPV陰性患者的靶向療法提供了可能性。

盡管既往研究已表明，HPV陽性是影響宮頸癌預后的獨立危險因素，然而過去十年的研究也提示，HPV陰性病例通常診斷時FIGO分期較晚，并與不良預后相關。需要開展大規模的多中心研究，以進一步闡明HPV陰性與宮頸癌之間的關系。

參考文獻：

1.Xing B, Guo J, Sheng Y, Wu G and Zhao Y (2021) Human Papillomavirus-Negative Cervical Cancer: A Comprehensive Review. Front. Oncol. 10:606335. doi: 10.3389/fonc.2020.606335

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本