專題筆談 | 趙長林、徐惠綿教授：進展期胃癌綜合治療的進展(一)

作者：

趙長林 大連大學附屬新華醫院

徐惠綿 中國醫科大學附屬第一醫院

序言

最新數據顯示，全球每年新發胃癌病例數約100萬，而中國胃癌發病率和病死率均約占全球的50%，居首位。根據近日國家癌癥中心赫捷院士團隊發布的“2015年中國癌癥發病與死亡統計”，中國胃癌發病率和死亡率均位居第三位。2000～2015年中國癌癥發病和死亡趨勢分析顯示，雖然中國胃癌發病和死亡均呈下降趨勢，但形勢仍然很嚴峻，中國胃癌5年生存率仍徘徊在30%左右，與同為東亞胃癌高發國家的日本、韓國相比，差距顯著。究其原因是約70%的患者就診遲，確診時已是進展期胃癌。

近年來進展期胃癌綜合治療有了新進展，在2020版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南》（以下簡稱“指南”）中始終貫穿胃癌綜合治療的理念和策略。目前，進展期胃癌綜合治療主要包括術前治療（包括新輔助治療和轉化治療）、手術、輔助化療、放療、靶向藥物治療和免疫治療。本文結合新版指南和近年國內外胃癌臨床研究的高級別證據，重點介紹進展期可切除胃癌綜合治療的進展。

1. 進展期胃癌內涵

進展期胃癌指腫瘤浸潤深度超過粘膜下層，可浸潤至肌層、漿膜層，甚至穿透漿膜侵及周圍組織或器官。根據影像內鏡、組織病理學、分子分型，TNM分期、外科學評估，指南將進展期胃癌分為進展期可切除胃癌(T2N1～2M0、T3N0～1M0、T4N0M0、T2N3M0、T3N2～3M0、T4aN1～3M0、T4bNanyM0，無其他不可切除因素)、進展期不可切除胃癌，包括潛在可切除胃癌(T2～4bNanyM0，有原發瘤外侵嚴重，與周圍正常組織無法分離或包繞大血管；區域淋巴結固定、融合成團，或存在手術禁忌證等)、進展期人表皮生長因子受體-2（HER2）陰性胃癌、進展期HER2陽性胃癌、進展期低度微衛星不穩定(MSI-L)/微衛星穩定(MSS)型胃癌、進展期高度微衛星不穩定（MSI-H）型胃癌。

可以說，進展期胃癌是涵蓋于T2N1M0～4bNanyM0的胃癌總稱，具有臨床表現不一，異質性不同，分子分型多樣，腫瘤生物學行為各異的特點，治療效果仍不盡人意，預后不良，易復發和轉移。目前在胃癌外科已經初步達成共識：單純外科手術無法達到生物學意義上的根治，即使擴大切除和擴大淋巴結清掃范圍也仍然如此。因此，需要多學科綜合治療。

2. 進展期可切除胃癌綜合治療

2.1 新輔助化療聯合手術

外科手術是目前唯一可能治愈胃癌的方法，但對于進展期胃癌，僅行單純手術常伴隨著術后高復發風險，患者預后較差。理論上，新輔助治療可縮小腫瘤，使腫瘤降期、提高R0切除率和病理完全緩解(pCR)率、控制微小轉移灶、減少術后復發和轉移，使患者長期生存獲益。由日本所主導的遠端胃癌根治術(D2)得到了東西方醫學界認可后，胃癌外科治療的研究熱點逐步向多學科規范化綜合治療方向發展。

新輔助治療在胃癌或食管胃結合部腺癌的研究中能使腫瘤降期，提高R0切除率和pCR率，并能很好的治療微小轉移病灶，同時可驗證化療方案有效性和安全性。新輔助化療的首要目標是那些R0切除困難或預后較差的進展期胃癌患者，臨床試驗證明對于進展期可切除胃癌患者，加入新輔助化療能顯著改善生存，降低復發風險。

英國MAGIC研究奠定了圍手術期化療在進展期胃癌治療中的地位。由此，術前3周期ECF方案＋手術＋術后3周期ECF輔助化療，成為歐洲進展期可切除胃癌的標準治療。2017年ASCO年會報告了德國FLOT4 Ⅲ期臨床研究，研究目的是針對進展期可切除胃癌，比較MAGIC研究中的ECF（表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶）三藥方案同FLOT4研究中三藥方案（多西他賽、奧沙利鉑、氟尿嘧啶）的生存獲益。結果顯示，與ECF方案相比，FLOT4方案顯著提高了手術的治愈率，FLOT4方案的中位生存期（OS，50個月 vs 35個月）、中位無進展生存期（PFS，30個月 vs 18個月）均顯著優于ECF方案。由此，FLOT4方案成為歐洲進展期可切除胃癌和食管胃結合部癌新的術前治療標準，替代了多年的ECF方案，已經成為歐洲新輔助化療的首選方案。

2019年ESMO年會韓國公布了PRODIGY研究結果，提出對于進展期可切除胃癌可考慮選擇新輔助化療+D2手術+輔助化療。

圖1 新輔助化療的證據來源：韓國PRODIGY研究

該項研究入組了初治臨床分期為cT2～3/N＋M0或cT4/NanyM0的進展期胃癌或食管胃結合部腺癌患者530例，PS 0～1。完成3年隨訪的患者共484例，其中新輔助化療組(CSC:238例)術前接受DOS方案(多西他賽＋奧沙利鉑＋S-1)新輔助化療3周期，之后行D2手術，術后S-1輔助化療；輔助化療組(SC:246例)為直接行D2手術，S-1輔助化療。主要終點為3年PFS率。結果顯示，R0切除率新輔助化療組和輔助化療組分別為96.4% 和 85.8%（p＜0.0001)；新輔助化療組23例出現pCR(10.4%)；新輔助化療組和輔助化療組3年PFS率分別為66.3%和60.2%(HR：0.70，P=0.023)。新輔助化療組在腫瘤降期、R0切除率、改善PFS方面明顯優于輔助化療組，安全性可接受。

2020年ASCO GI會議中國公布了RESONANCE多中心研究的初步結果。

圖2 新輔助化療的證據來源：中國 RESONANCE研究

2012年9月至2019年7月期間，該研究共入組Ⅱ～Ⅲ期(AJCC第七版分期)、組織學證實為胃癌或食管胃結合部腺癌、可手術切除的772例患者，隨機分為新輔助治療組(術前SOX 2～4周期＋D2手術＋術后SOX至8周期)和輔助治療組(D2手術＋術后SOX 8周期)。主要研究終點為3年無病生存率（DFS）；次要終點為5年OS、緩解率（RR）、R0切除率以及安全性。結果顯示，新輔助治療組腫瘤降期比例為67.6％（261/386）；新輔助治療組較輔助治療組顯著提高了R0切除率(94.8% vs 83.8%，P<0.001)；新輔助治療組病理有效率和pCR率分別為67.5％和23.6％。在手術時間、出血量、術后并發癥和住院時間方面兩組沒有明顯差異。結論認為，SOX新輔助化療提高了R0切除率，副反應可接受，有良好的安全性，且對序貫手術無影響。SOX圍手術期化療可延長DFS和OS。

關于新輔助化療的最佳方案和化療周期數，尚未達成共識仍是待解的問題。由于腫瘤位置和腫瘤生物學行為存在差異，亞洲患者人群中食管胃結合部癌的比例低于歐美。因此，應根據不同地域、腫瘤位置和腫瘤生物學行為選擇新輔助化療方案，決定化療周期數。目前共識為FLOT4方案是歐美新輔助化療的首選方案；中國和韓國的研究顯示，SOX方案和DOS方案可顯著提高R0切除率和pCR率，且安全性好，適合亞洲進展期可切除胃癌患者。COMPASS-D研究比較了2周期和4周期的順鉑/S-1方案和DCS方案。結果顯示，順鉑/S-1方案4周期和DCS方案3周期在pCR率和R0切除率上與順鉑/S-1方案2周期比較并沒有顯示出優勢。因此，提出新輔助化療周期數為2～4周期較為合理，4周期以上患者是否獲益更大，尚待進一步研究證實。

2.2 新輔助放化療聯合手術

新輔助放化療+D2手術目前推薦的適應證為III期食管胃結合部癌，術前同步放化療同時包含了局部和全身治療，理論上可提供更好的療效，以達到腫瘤降期、提高R0切除率和改善整體生存的效果，且不會增加術后并發癥及病死率。

美國RTOG9904是一項Ⅱ期單臂臨床研究。研究納入術前分期為cT2-3N1/N0M0或cT1N1M0的進展期胃腺癌或食管胃結合部腺癌患者。患者術前先行PLF(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、順鉑)方案新輔助化療2周期后行同步放化療(氟尿嘧啶持續靜滴+紫杉醇每周輸注)。結果發現49例患者中D2手術R0切除率分別為50%和77%，pCR率可達26%，1年生存率分別為82％和69％。治療不良反應可耐受。研究初步證實，新輔助放化療不僅可使原發腫瘤降期，提高R0切除率和pCR率，提高患者的生存率，且安全性較好。

美國MD安德森癌癥中心開展過前瞻性Ⅱ期研究，結果顯示接受術前同步放化療患者的R0切除率為70%~80%，pCR率為20%~30%。

中國國家癌癥中心開展的前瞻性研究中術前同步放化療組R0切除率為81.8%，pCR率為17.4%。

復旦大學附屬腫瘤醫院于2012～2014年進行了進展期胃癌新輔助放化療Ⅱ期臨床研究(NCT02024217)。該研究共入組cT4aN﹢M0或cT4bNxM0的胃癌或胃食管結合部腺癌患者40例，其中36例完成了新輔助放化療，R0切除率為67%，pCR率為13.9%。治療毒性反應在可接受范圍內。

2019年ASCO GI 發布了TOPGEAR研究中期分析結果。該研究是一項國際多中心的Ⅲ期隨機對照臨床試驗。研究目的是為了評估進展期胃癌新輔助放療聯合圍手術ECF方案化療對比圍手術期ECF方案化療的優效性，目前仍在繼續入組中。研究入組120例患者后的中期分析結果：新輔助放化療組和新輔助化療組接受術前化療（98% vs 93%）、術后輔助化療（53% vs 65%）的完成率均無統計學差異。兩組不良反應亦無差異（52% vs 50%）。3級以上(包括吻合口漏、腹腔感染在內)的手術并發癥兩組均無統計學差異（22% vs 22%）。中期分析結果顯示，新輔助放化療并未增加明顯的治療毒性和手術并發癥的發生率，可以被更多的進展期胃癌患者耐受。

目前，中山大學腫瘤防治中心針對進展期胃癌術前放化療對比術前化療的多中心Ⅲ期隨機對照臨床試驗（Neo-CRAG）正在進行。復旦大學附屬腫瘤醫院針對進展期胃癌術前放化療對比術前化療的Ⅲ期研究(PREACT研究，NCT03013010)也正在進行。期待TOPGEAR研究和這兩項Ⅲ期臨床研究結果能夠為探索進展期可切除胃癌最佳綜合治療策略提供新證據。

2.3 新輔助化療聯合靶向治療

在進展期胃癌圍手術期治療中，除了傳統的新輔助化療和新輔助放化療之外，靶向藥物也被納入新輔助治療。對于HER2陽性的進展期胃癌，目前的II期臨床研究表明，曲妥珠單抗聯合新輔助化療非常有效。截至目前，已出現了不同的新輔助化療聯合靶向藥物的方案：曲妥珠單抗(抗HER2)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)拮抗劑、阿帕替尼(抗VEGFR-2)、西妥昔單抗（抗表皮生長因子受體）。針對進展期胃癌的新輔助化療聯合靶向藥物的方案能否進一步提高進展期胃癌患者療效及長期生存值得深入探討。

2.4 新輔助或輔助化療聯合免疫治療

PD-L1表達陽性胃癌患者與免疫治療療效相關性也有相關報道，但尚未明確定論。免疫治療用于進展期可切除胃癌圍手術期(新輔助或輔助治療)的療效正在探索中。2019年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO ASIA）發布的KEYNOTE-585研究評估了帕博利珠單抗(PD-1人源化單克隆抗體)聯合化療XP方案(順鉑/卡培他濱)或FP方案(順鉑/5-FU)對比帕博利珠單抗+安慰劑在胃癌和食管胃結合部癌的圍手術期治療中的作用。目前還有相應的臨床試驗在入組（NCT03631615、NCT03221426），其研究結果值得期待。

對于cT3-4aN+M0,cⅢ期MSI-H/錯配修復基因缺陷(dMMR)型可切除胃癌和食管胃結合部癌，術前選擇免疫檢查點抑制劑(PD-1/PD-L1)聯合新輔助放化療或新輔助化療能否進一步提高患者療效及長期生存值得探索。此外，也有研究表明EB病毒(epstein-barr virus,EBV)，又稱人類皰疹病毒4型(Human herpesvirus 4 (HHV-4)陽性胃癌患者可能對免疫治療高度敏感，EBV可能是預測胃癌免疫治療療效的潛在分子生物標志物。

未來的進展期胃癌免疫治療仍有多個探索方向，但是胃癌免疫治療需要更精確地選擇優勢人群和精準地定位。因此，對分子生物標志物的探索是必不可少的。

3.胃癌綜合治療前應該明確患者MSI/MMR和HER2狀態

NCCN(2020年V1版)胃癌指南更新的最大亮點：微衛星不穩定(MSI)、錯配修復基因(MMR)檢測與界定。胃癌活檢標本和手術標本均適用于MSI/MMR檢測。推薦對于剛確診的胃癌患者，ECOG評分≤2分時，應該進行聚合酶鏈式反應(PCR)檢測MSI確定MSI-H、MSS、MSI-L，或通過免疫組織化學(IHC)檢測MMR，確定dMMR和錯配修復基因健全(pMMR)，以評估胃癌患者MSI/MMR狀態。IHC檢測MMR與PCR檢測MSI結果的符合率高，接近于97%～100%。因此，MSS/MSI-L相當于pMMR是預測化療療效的指標；而MSI-H相當于dMMR是免疫治療的生物標記物。

由于MSI-H/dMMR型腫瘤生物學行為的特殊性，MSI-H/dMMR型患者較MSS/MSI-L/pMMR型患者預后更優，但MSI-H/dMMR型患者對氟尿嘧啶類等化療藥物不敏感，不僅不能從化療中獲益，反而會使化療毒副反應增加。因此，在擬行含氟尿嘧啶類或紫衫醇類化療方案的新輔助治療之前，不論是進展期可切除/不可切除胃癌，還是復發或晚期轉移性胃癌患者，都應該在綜合治療前明確胃癌患者究竟是MSS/MSI-L/pMMR型胃癌，還是MSI-H/dMMR型胃癌，據此精準地指導胃癌的綜合治療。

2019年發表的Mata分析顯示，MSS/MSI-L型進展期胃癌患者化療+手術與單純手術相比DFS和OS均獲益，而進展期胃癌MSI-H型胃癌患者則對化療不敏感，單純手術預后更佳。

圖3 2019年Mata分析:MSS型進展期胃癌化療+手術獲益 進展期MSI-H型胃癌化療不獲益

HER2陽性的胃癌是一種獨特的亞型，需要采用不同的綜合治療策略。HER2擴增水平的高低可用來預測進展期胃癌對曲妥珠單抗治療的敏感性和生存獲益。胃癌活檢標本和手術標本均適用于HER2檢測。對于考慮化療聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性的進展期可切除/潛在可切除/不可切除胃癌患者，推薦通過IHC和熒光原位雜交（FISH）或其他原位雜交（ISH）評估HER2過表達或擴增水平。

4.進展期可切除胃癌新輔助治療策略

CSCO(2020版)胃癌指南對進展期可切除胃癌的治療進行了更新。

圖4 2020版CSCO指南進展期可切除胃癌新輔助治療策略

在新輔助治療過程中，強調及時評價療效，但新輔助治療的療效評價標準和手術時機的把握值得進一步探討。新輔助治療后的進展期可切除胃癌患者，包括經手術標本證實為pCR患者，仍然推薦按原方案進行輔助化療。關于輔助化療的高級別新證據將在進展期胃癌綜合治療的進展(二)詳述。

5.小結

縱觀歐美和中日韓圍繞進展期可切除胃癌進行新輔助治療臨床研究和試驗所取得的高質量證據，橫向比較NCCN指南、ESMO指南、日本(JGCA)指南第5版、韓國指南2019版之后，可全面理解歐美和中日韓在進展期可切除胃癌綜合治療策略上的異同。NCCN指南建議對cT2N0-3M0的進展期可切除胃癌進行新輔助化療或放化療；ESMO指南建議對所有>cT2N0M0的進展期可切除胃癌進行順鉑/氟尿嘧啶方案的圍術期化療；日韓指南對進展期可切除胃癌則推薦D2手術+輔助化療為代表的模式；中國CSCO指南2020版對cT3-4aN+M0,cⅢ期可切除胃癌推薦新輔助化療，對cT3-4aN+M0,cⅢ期可切除食管胃結合部癌推薦新輔助放化療或新輔助化療(PLOT4)。

筆者認為，中國新版指南中絕大多數的高級別證據來自歐美等國外研究機構，尚需在中國臨床驗證。對于cT2-3N0-2M0,cIB-ⅡA期可切除胃癌應該推薦D2手術+輔助化療的標準模式，而對于cT3-4aN+M0,cⅢ期可切除胃癌推薦D2手術+圍手術期化療的模式和對于cT3-4aN+M0,cⅢ期可切除食管胃結合部癌推薦新輔助放化療+D2手術+輔助化療的模式，還需要深入探索。MSI-H型可切除胃癌對化療不敏感，單純D2手術預后更佳，此型患者在綜合治療前，要注意甄別。總之，中國已有多項關于進展期胃癌綜合治療的臨床研究正在積極開展，期待研究結果能為中國版指南更新増添新的高級別證據。

進展期胃癌綜合治療的進展(二)在近期發布，敬請閱讀。

趙長林 教授

• 主任醫師、醫學博士、碩士生導師

• 大連大學附屬新華醫院胃腸腫瘤內科主任

• 大連結腸與直腸癌診療基地負責人

• 中國抗癌協會遼寧省大腸癌專業委員會常委

• 中國抗癌協會遼寧省胃癌專業委員會常委

• 中國醫學教育協會腹部腫瘤專委會遼寧基地常委

• 遼寧省腫瘤標志物專業委員會常委

• 遼寧省腫瘤生物及靶向治療專業委員會常委

• 遼寧省化療專業委員會委員

• 中華醫學會遼寧省腫瘤分科學會第八、九屆委員會委員

• 中華普通外科學文獻(電子版)編委

• 中華結直腸疾病電子雜志特約專家審稿人

• 國家自然科學基金項目評審專家

• 國家衛生健康委科技項目評審專家

• 國家教育部科技項目評審專家

徐惠綿 教授

• 國家二級教授，國務院特殊津貼專家，博士生導師，大連大學客座教授

• 現任中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤中心主任

• 中華醫學會腫瘤學分會第十一屆主任委員中國抗癌協會胃癌專業委員會主任委員等學術任職

• 中央保健委員會會診專家

• 長期致力于探索腫瘤轉移規律及優化臨床規范診治的工作，為提高我省乃至全國腫瘤防治水平做出突出貢獻

• 曾獲第十屆中國醫師獎、遼寧省政府優秀專家、首屆遼寧名醫等榮譽稱號

• 先后主持、承擔根據自然科學基金項目和“863”、“973”等國家級與省部級科研項目19項發表國內核心期刊論文161篇，SCI收錄論文93篇，累計影響因子300余點

• 主編胃癌專著2部

• 2001年、2006年兩次榮獲國家科技進步二等獎和多項省部級科技進步獎勵

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