癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網來源： JCO腫瘤論壇
HER2陽性乳腺癌具有惡性程度高、病情進展迅速、易發生淋巴結轉移等特點。但隨著醫療技術的不斷發展，抗HER2腫瘤藥物的不斷出現及廣泛應用，HER2陽性患者擁有更多的治療選擇，HER2陽性乳腺癌整體預后得到了顯著改善。本文分享一例吡咯替尼在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的病例。
臨床資料
患者李XX，女，47歲，已婚，G1P1A0。
發現右乳腫物3個月于2015年9月8日入院。
查體：右乳外下腫塊，4x3cm，邊界不清，活動性差，質稍硬，壓痛（-），左乳未及腫塊，雙腋窩及鎖骨上下未及腫大淋巴結。
影像學檢查
乳腺X線（外院）：右乳BI-RADS分級4級。
乳腺超聲：右乳內可見1個不規則形低回聲區，大小約1.8×4.6cm（9點鐘處，距乳頭0.5cm），右側腋窩見1個腫大淋巴結回聲，大小約0.7×1.2cm。右乳腺BI-RADS分級5級，右側腋窩淋巴結腫大聲像。
乳腺MRI：右乳8-9點腺體結構紊亂，可見團片狀、結節狀異常強化，最大層面范圍約2.1×4.0cm，增強掃描明顯強化，右乳BI-RADS 5級，雙側腋下未見明顯淋巴結。
右乳腫物穿刺病理學檢查：右乳浸潤性癌（B5），ER(<1%+)，PR(<1%+)，HER2(3+)，Ki-67(60%+)。
治療經過
臨床診斷：右乳浸潤性癌 cT2N0M0 IIA期 HER2 陽性型。
于2015年9月10日行右乳癌全乳切除+右腋窩前哨淋巴結活檢+Ⅰ期假體植入術。
術后病理：右側乳腺浸潤性導管癌，WHO分級I級，腫瘤大小3x2x2cm，免疫表型：ER(<1%+)， PR(<1%+)， HER2(3+)，Ki-67(80%+)，右腋窩前哨淋巴結未見癌轉移（0/4）。
術后診斷：右乳浸潤性導管癌 pT2N0M0 IIA期 HER2陽性型。
4EC（表柔比星130mg+環磷酰胺0.9g）-4TH-H1y（多西他賽150mg+曲妥珠單抗首劑440mg→維持330mg）。
復發
2018年9月10日胸腹部增強CT：胸骨右旁肋軟骨后方可見軟組織病灶，增強掃描可見強化；考慮胸骨右旁肋軟骨后方軟組織病灶，考慮局部復發可能；肺、肝膽、脾、胰未見明顯異常。
PET-CT：胸骨右旁肋軟骨后方軟組織病灶考慮轉移。
治療經過
臨床診斷：右乳腺癌T2N0M1 IV期 HER2陽性型。
吡咯替尼400mg qd +長春瑞濱60mg（d1、d8 、d15，第2療程后80mg）。
療效評估
胸腹部增強CT
腫瘤標記物
小結
患者為中年女性，經曲妥珠單抗輔助治療結束后出現復發的HER2陽性晚期乳腺癌，由于患者拒絕再次進行靜脈化療及靶向治療，可考慮口服治療方案，考慮到吡咯替尼聯合卡培他濱具有較高的腹瀉及手足綜合癥發生率，給患者制定了吡咯替尼聯合長春瑞濱進行一線治療，4周期治療后評估療達到近CR，療效顯著，不良反應可控，目前已維持治療共29個月，仍繼續該方案治療中。
點評
總體而言，該病例輔助治療是規范的，解救治療是成功的。但是該病例給了我們臨床實踐帶來很多啟發與思考。譬如，淋巴結陰性，HER2+乳腺癌輔助真的都不需要曲妥珠單抗（H）加帕妥珠單抗(P)雙靶方案嗎？這個病例治療組一線解救方案設計吡咯替尼+長春瑞濱，是否具有其合理性？
1. 部分淋巴結陰性HER2+乳腺癌單靶治療是不足的
該患者是cT2N0M0，HER2 陽性型乳腺癌患者，作者團隊使用蒽環紫杉聯合曲妥珠單抗單靶方案治療，從APHINITY研究6年iDFS亞組分析結果來看是非常合理的。因為APHINITY研究亞組分析顯示淋巴結陰性，患者并未從曲妥珠單抗（H）加帕妥珠單抗(P)雙靶方案中獲益。
但是，我們看到該患者很不幸，術后3年復發。這就提醒我們，化療+曲妥珠單抗單靶方案對于部分淋巴結陰性患者是不夠的。也提醒我們APHINITY研究亞組分析淋巴結陰性HER2 陽性患者不能從雙靶方案中獲益這個結論不可靠。因為該研究納入了40%左右pT<2cm，HR+患者占64%，這些因素都可能影響淋巴結陰性亞組的分析結論。
從B31/N9831研究（化療+單靶曲妥珠單抗）的10年隨訪數據來看淋巴結陰性患者：HR+HER2+患者10年DFS累積風險是10.94%；HR-HER2+10年DFS累積風險是24.91%。這些數據強烈提示HER2+乳腺癌，即使淋巴結陰性，仍有部分患者需要HP雙靶。至于哪些淋巴結陰性HER2+乳腺癌需要HP雙靶治療存在爭議，2020CSCO-BC指南指出：腋結陰性但伴高危因素如腫瘤＞2cm、其他危險因素（如ER陰性）可以考慮含HP雙靶方案（II 級推薦），我想這個推薦是合理的。這也正好反映在這個患者（LN-,HER2+，HR-，pT2）疾病演變過程上。我想這是這個病例給我們的一個重要啟發。
2. 曲妥珠單抗繼發性耐藥患者一線解救抗-HER2靶向設計
該病例的特點是曲妥珠單抗結束后約2年左右復發，HR-HER2亞型。對于這類患者選擇化療聯合抗-HER2靶向治療應該是大家的共識。因此該病例的解救方案設計思路是：化療+抗-HER2靶向治療。
總體而言，該團隊方案設計關鍵爭議重點是在如何設計抗-HER2靶向治療，而不是在化療。所以，關于化療方案的設計我扼要點評一下。對于該患者，化療方案設計主要考慮的問題是單藥還是聯合化療？如果選擇單藥，選擇什么藥物？該患者的特點是化療結束后2年多復發，所以幾乎所有乳腺癌常用的藥物都可以選擇，包括在HER2+乳腺癌常用的紫杉類、卡培他濱、長春瑞濱等均可以考慮。那么，是聯合還是單藥？既往CHAT研究、BCIRG007研究均未顯示在抗-HER2靶向治療的基礎上聯合化療比單藥化療ORR率提高，所以后來的大型的經典研究均選擇抗-HER2靶向治療聯合單藥化療。所以，作者對該患者設計單藥化療是合理的。
但是，在吡咯替尼相關研究的配伍中，更多的證據如PHENIX 研究、PHOEBE研究均選擇卡培他濱單藥化療與之進行配伍。不過，HERNATA研究、Bergen研究等諸多研究也顯示長春瑞濱單藥在HER2+陽性乳腺癌也具有不錯的療效。因此，該治療組選擇長春瑞濱單藥聯合抗-HER2治療也是可以接受的。
我想，該解救方案的設計重點也是爭議點是在抗-HER2方案設計上。
2.1抗-HER2靶向治療選擇大分子單抗HP雙靶是指南推薦
對于輔助曲妥珠單抗進展后多久算是原發耐藥？美國FDA確定的6個月間期，但是ASCO指南、ABC共識等諸多指南均定義為12個月。不管是6個月還是12個月，該患者都屬于曲妥珠單抗繼發耐藥。對于曲妥珠單抗繼發耐藥患者抗-HER2靶向治療的選擇，包括ASCO指南、ABC共識等絕大多數指南與共識意見一致認為按照一線方案解救方案決策，即推薦HP雙靶抗-HER2方案。
2.2曲妥珠單抗繼發性耐藥選擇HP雙靶缺乏充分證據
ASCO指南、ABC共識等指南對HP雙靶方案的推薦，其關鍵證據主要來源于CLEOPATRA研究。但是由于該研究設計的歷史原因，CLEOPATRA研究僅僅納入了11%多一點既往用過曲妥珠單抗（DFI＞2個月）的患者，即使后來我國自己做的PUFFIN研究也僅納入了11%多一點既往用過曲妥珠單抗。也就是說，樣本量太少。
而且在CLEOPATRA研究中位隨訪99.9個月的亞組分析數據中，我們看到既往用過曲妥珠單抗（DFI＞12個月）的患者帕妥珠單抗組中位OS是53.8個月，安慰劑組是46.6個月(HR 0.86, 95% CI0.51–1.43)，絕對延長7.2個月; 遠遠低于ITT人群絕對延長16.3個月。提示，帕妥珠單抗在該類人群中遠遠不如既往未用過曲妥珠單抗人群有效。
這個數據不由得令人想起PHEREXA研究，該研究是納入一線曲妥珠單抗治療過程中進展或治療后的患者，在卡培他濱的基礎上比較HP雙靶與H單靶。該研究納入人群特征顯示：一線曲妥珠單抗使用時間6-12個月的患者占30%左右；＞12個月的患者占40%左右。盡管目前本人尚未查到在解救過程中如何定義曲妥珠單抗是原發耐藥與繼發耐藥（如果按照ABC2在解救領域定義內分泌原發性耐藥來進行定義的話，其納入了近70%的繼發耐藥的患者。當然，這并不可靠，只是類比）。不管怎么說，理論上該研究納入人群包含了曲妥珠單抗繼發耐藥的患者。但是，非常遺憾，這個研究沒有做出優效性結果，這更加使得臨床實踐者要反思對于曲妥珠單抗繼發性耐藥患者是否理所當然地予以HP雙靶治療策略。有趣的是，PHEREXA研究OS的數據正好也是延長了8個月左右，與CLEOPATRA研究中既往用過曲妥珠單抗人群亞組相似。
一般來說，乳腺癌臨床研究中優效性設計，HR值起碼是要降低到0.75-0.8，美國FDA甚至要求HR最好是0.7。CLEOPATRA研究中既往用過曲妥珠單抗的人群OS改變的HR值=0.86，從這個數值來看，并未達到該研究本身優效性預設HR值（(HR 0.75，注研究HR值是按照PFS計算)，也未達到一般乳腺癌優效性研究共識性的HR值。
因此，不管從現有RCT研究的納入人群特征、還是具體的亞組分析數據、還是其它的間接證據，總體而言對于曲妥珠單抗繼發性耐藥一線解救推薦HP雙靶在證據上并不十分充分。
在此基礎上，因為晚期解救領域帕妥珠單抗在廣州地區并未納入醫保，而吡咯替尼在廣州只要既往用過曲妥珠單抗就可以納入醫保。我猜測，該團隊基于分析曲妥珠單抗繼發耐藥患者設計HP雙靶證據不充分，再加上醫療經濟學考慮，給予該患者小分子吡咯替尼進行個體化治療。我想這種思路可以接受的。而該患者切切實實花費了很小的個人經濟代價從該方案中得到了獲益。
最后，這個病例給我們重要提示是：只有基于循證醫學證據，結合患者疾病狀態、身體狀態、支付方式、給藥方式等以及其它的家庭與社會因素才會給一個患者設計出真正意義上的“個體化”方案。
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