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HER2陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的20%～25%，該類型乳腺癌最具侵襲性的一種，進展快、預后不太理想。在HER2靶向藥物及ADC藥物還未問世之前，HER2陽性的乳腺癌患者是如何治療？是化療化療再化療。

凡是進行過化療的患者都知道，化療是多么折磨人的一種治療手段，若說治療痛苦暫且能忍，但單純地使用化療，有約50%的患者會在10年內復發[1]；有臨床記錄表明，HER2陽性乳腺癌患者常規治療后的生存率較HER2陰性乳腺癌患者低將近一半。

抗HER2靶向藥物的出現無疑是給HER2陽性乳腺癌患者帶來了新的生存希望。

HER2靶點的出現

1979年，科學家在小鼠的體內的腫瘤細胞中分離出一種致癌基因，并將其命名為neu基因。[2]

后來，科學家發現，neu和早先發現的病毒ERBB2基因的結構相似，是ERBB2在哺乳動物中的“版本”，因此，neu又有了別名ErbB-2。而ERBB2在人類中編碼的蛋白又和人表皮生長因子受體結構相似，所以，neu又有了第三個名字——HER2[3]。

1987年，這也是乳腺癌治療史上里程碑式的一年。

加州大學洛杉磯分校的Dennis Slamon博士聯手德克薩斯州立大學圣安東尼奧分校的Bill McGuire博士以及幾名基因泰克的科學家共同發現：
有大約20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的擴增或過表達，這部分乳腺癌患者的每個癌細胞上有高達200萬個HER2，是正常細胞的100倍。
過多HER2的存在讓癌細胞成為計劃生育的漏網之魚，使癌細胞瘋狂地增殖，HER2陽性的乳腺癌患者也因此具有更低的生存率和更快的復發[4]。

單克隆抗體：帶來治療的曙光

癌細胞與正常細胞的每個不同之處都將成為科學家們攻克癌癥的突破口。于是乎，HER2靶點被寄予了厚望。

1990年，第一支抗HER2藥物“赫賽汀”誕生并被注入小鼠的體內，其不辱使命，小鼠體內的腫瘤縮小了。這一結果無疑是鼓舞了科學家們，于是，他們趁熱打鐵開啟了人體實驗。自此，赫賽汀開始了它在HER2陽性乳腺癌一線靶向用藥的傳奇一生。

小分子TKI靶向藥：應運而生

赫賽汀的誕生給了HER2陽性乳腺癌患者希望，但有部分患者開始出現耐藥、復發的現象，僅靠赫賽汀單藥就想拯救所有HER2陽性的乳腺癌患者實屬是天方夜譚了。于是科學家們不得不將新藥的研發提上日程。

之后終于等來了以奈拉替尼為代表的小分子TKI靶向藥橫空出世，進一步解決赫賽汀耐藥這一棘手的問題。遺憾的是，依然有部分患者疾病發生進展，亟需新的治療方案。

ADC藥物：集精準高效于一身

科學家們將目光重新放回赫賽汀身上，是不是可以在其身上做些改造，讓其變得完美起來呢？

在2013年，ADC藥物T-DM1橫空出世，它是赫賽汀的升級版，將曲妥珠單抗和小分子細胞毒藥物DM1集于一身，強強聯合，能夠特異性地是被HER2陽性表達的腫瘤細胞，并將細胞毒藥物在腫瘤細胞內釋放，精準而又威力巨大。

ADC藥物的誕生將乳腺癌的靶向藥物研究又推上一個新的臺階。

但，這一新型藥物仍存在不足，就藥物特性而言，T-DM1的連接子不可裂解，需要溶酶體將整個單抗水解后才能釋放DM1小分子，即小分子毒素釋放效率相對較低，而且小分子毒素進入細胞殺傷腫瘤細胞以后，其穿越細胞膜的能力差，不能殺傷周圍的細胞，沒有旁殺傷效應，因此T-DM1更適合HER2表達比較均一或高表達的腫瘤。

于是，科學家們嘗試著將T-DM1上的細胞毒藥物改成DXd，并對連接子進行一系列優化之后，終于研發出符合預期，對HER2表達低表達仍有療效的ADC藥物——DS-8201。

DS-8201重燃多線治療失敗患者長生存的希望

DS-8201是新一代的ADC藥物，其具有以往ADC藥物所不具有的優勢。DS-8201是一種HER2抗體+DXd組成的偶聯藥物。

DXd不僅具有高度的抗癌活性，且有著更好的安全性和溶解性，能夠誘導旁觀者殺傷效應來殺死鄰近的癌細胞，達到一石多鳥的效果，這也就達到了對HER2低表達的腫瘤細胞也有殺傷作用的目的。

不僅如此，其還不與紫杉醇等微管蛋白抑制劑的交叉耐藥，DS-8201對發生T-DM1耐藥的HER2陽性腫瘤細胞仍舊有效；

最后，DS-8201中藥物抗體比為8:1，遠高于T-DM1的平均3.5，精準靶向的抗腫瘤作用更強。

理論是完美的，臨床數據是不是也令人滿意呢？

DS-8201在2019 SABCS中憑借DESTINY-Breast01研究的驚艷數據掀起一系列ADC潮流。

DESTINY-Breast01是一項DS-8201用于經T-DM1治療后進展的HER2陽性轉移性乳腺癌（MBC）患者的國際多中心、單臂、開放標簽Ⅱ期研究。

時隔一年，DESTINY-Breast01研究再次亮相2020 SABCS，帶來DS-8201更長隨訪后的最新數據[5]：中位PFS達到19.4個月;ORR為61.4%，是既往其他三線療法的2~6倍。

最為值得一提的是，這些入組的患者都是中位6線，也就是說她們都是經過多種治療失敗后，在DS-8201這重獲治療的希望。DS-8201是未來極具希望的“HER2保底藥物”，這是目前任何一個HER2靶藥無法實現的。

HER2靶點的發現以及針對HER2藥物的不斷問世，讓HER2陽性的乳腺癌患者從單靠化療維持生命的困境，轉變為可以擁有精準治療的順境，有了更多的治療選擇，更大的治愈希望。

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