非小細胞肺癌近期新藥進展一覽

近年來，非小細胞肺癌（NSCLC）治療的主要進展集中在靶向治療和免疫治療領域，全新的治療手段層出不窮，為晚期NSCLC患者提供了更多的治療選擇。醫脈通為大家整理了近兩月NSCLC靶向治療和免疫治療領域的最新進展。

靶向治療

1.EGFR 20號外顯子插入（Exon 20ins）突變NSCLC

EGFR Exon 20ins突變是繼EGFR 19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變后的第三大EGFR突變類型，約占所有EGFR突變類型的5%～12%。目前全球范圍內尚未批準針對EGFR Exon 20ins突變NSCLC的靶向藥物上市，因此成為當前研究的熱點。

Poziotinib

Poziotinib是一種不可逆的泛-HER酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。ZENITH20是一項多中心、多隊列II期臨床試驗，旨在評估poziotinib在EGFR Exon 20ins突變NSCLC患者中的療效和安全性。

2020年美國癌癥研究協會(AACR)年會上報道了ZENITH20研究隊列1的臨床結果¹。研究共納入115例既往接受過治療的EGFR Exon 20ins突變NSCLC患者，接受poziotinib 16mg每天一次口服治療。研究結果顯示，客觀有效率（ORR）為14.8%，疾病控制率（DCR）為69%，中位無進展生存期（PFS）為4.2個月，中位緩解持續時間（DoR）為7.4個月。ZENITH20研究隊列1雖然未達到ORR的主要終點，但poziotinib可使大多數(65%)患者的腫瘤縮小。

2020 歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上報道了ZENITH20研究隊列2的臨床結果²。研究共納入90例既往接受過治療的HER2 Exon 20ins突變NSCLC患者，接受poziotinib 16mg每天一次口服治療。結果顯示，ORR為27.8％，達到了主要研究終點。DCR為70%，中位PFS為5.5個月，中位DoR為5.1個月。14例腦轉移患者的ORR為28.6％。

2021 ESMO靶向抗癌療法(TAT)大會上報道了ZENITH20研究隊列3和隊列5的臨床結果³。隊列3納入了79例未經治療的EGFR Exon 20ins突變NSCLC患者，接受poziotinib 16mg每天一次口服治療。研究結果顯示，ORR為27.8%，DCR為86.1%，中位PFS為7.2個月，中位DoR為9.2個月。與治療相關的最常見的3級及以上不良事件（AEs）為皮疹（33％）、腹瀉（23％）和口腔粘膜炎（13％），8%的患者永久停藥。隊列3結果表明，poziotinib 16mg每日一次給藥用于初治的EGFR Exon 20ins突變NSCLC患者，具有臨床意義。

ZENITH20研究隊列5納入了40例EGFR或HER2 Exon 20ins突變NSCLC患者，隨機接受poziotinib 12mg或16 mg每日一次給藥，6mg或8mg每日兩次給藥。研究結果顯示，每日兩次給藥的預期AEs發生率較低：16mg每日一次給藥的AE發生率是31%，8 mg每日兩次給藥為21%；12mg每日一次給藥為27%，6 mg每日兩次給藥為16%。第一個治療周期的數據顯示，8 mg和6 mg每日兩次給藥，使劑量中斷的患者分別相對減少了38%和52%。隊列5結果表明，每日兩次的給藥策略改善了poziotinib的耐受性和安全性，有待進一步評估。

Amivantamab

Amivantamab是一種EGFR-MET 雙特異性抗體，能夠同時抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信號的激活，并且有較強的抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。在臨床Ⅰ期CHRYSALIS 研究中，amivantamab治療EGFR Exon 20ins突變的NSCLC患者顯示出良好的療效。

2020 世界肺癌大會（WCLC）上，CHRYSALIS研究數據進一步更新⁴。該研究經盲態獨立中心審查委員會（BICR）評估的結果顯示，amivantamab治療經鉑類化療失敗后的EGFR Exon 20ins突變NSCLC患者，ORR為40%，中位PFS為8.3個月，中位總生存期（OS）為22.8個月，臨床獲益率(CBR)為74%，中位DoR為11.1個月。最常見的AEs是皮疹（78％）、輸液相關反應（IRR，65％）和甲溝炎（40％）。Amivantamab已獲美國食品藥品管理局(FDA)突破性治療認定，用于鉑類化療進展后EGFR EXON 20ins突變NSCLC患者。

CHRYSALIS研究療效數據

Mobocertinib

Mobocertinib是一種靶向EGFR Exon 20ins突變的首創新藥。2020 WCLC會議上，上海市肺科醫院周彩存教授首次公布了mobocertinib治療含鉑雙藥化療失敗后的EGFR Exon 20ins突變NSCLC的療效和安全性結果⁵。

EXCLAIM研究是一項開放標簽、多中心、3階段的I/II期臨床研究。結果顯示，在經鉑類治療的患者隊列中，研究者評估的ORR為35%，獨立評審委員會（IRC）確認的ORR為26%；IRC和研究者評估的DCR均為78%，中位PFS均為7.3個月。同時IRC評估的中位DoR達到了17.5個月。最常見的治療相關不良事件（TRAEs）（≥30％）為腹瀉（90％）、皮疹（45％）、甲溝炎（34％）、惡心（32％）、食欲下降（32％）、皮膚干燥（ 30％）和嘔吐（30％）。≥3級TRAEs（≥5％）包括腹瀉（22％）、貧血（5％）和呼吸困難（5％）。

EXCLAIM研究療效數據

Mobocertinib 同樣已獲得美國FDA和國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心(CDE)的突破性療法認證。

2.EGFR T790M突變陽性NSCLC

2021年3月3日，NMPA通過優先審評審批程序附條件批準國家1類創新藥甲磺酸伏美替尼用于治療既往經EGFR-TKI治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。

此次獲批的適應證是基于一項伏美替尼治療中國NSCLC患者人群的Ⅱb期關鍵注冊臨床研究⁶。該研究結果已于2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上發布。結果顯示：伏美替尼治療EGFR T790M突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC的ORR為74.1%，DCR為93.6%，中位PFS為9.6個月， 而且對于預后生存不佳的腦轉移NSCLC也顯示出較強的療效。

在安全性方面，伏美替尼治療組有26%的患者觀察到≥3級AEs，其中11%為治療相關。≥3級治療相關的AEs主要為谷草轉氨酶升高（1%）、谷丙轉氨酶升高（1%）、γ谷氨酰轉肽酶升高（1%），未發現預期外的特殊不良事件。

3.MET 外顯子 14（METex14）跳躍突變NSCLC

MET基因變異已經成為NSCLC治療的重要靶點。MET基因變異主要包括METex14跳躍突變、MET基因擴增和蛋白過表達。METex14跳躍突變在NSCLC中發生率為3%～4%。

Tepotinib

2021年2月3日，美國FDA批準tepotinib用于治療患有METex14跳躍突變的轉移性NSCLC成年患者。該批準主要基于關鍵性Ⅱ期臨床試驗VISION研究⁷。研究結果顯示，tepotinib對初治和經治患者的ORR均為43%。初治和經治患者的中位DoR分別為10.8個月和11.1個月。緩解持續時間在6個月及以上的初治和經治患者分別占67%和75%；緩解持續時間在9個月及以上的初治和經治患者分別占30%和50%。

Capmatinib

2020年5月6日，美國FDA批準了capmatinib治療METex14跳躍突變的晚期NSCLC患者。該批準主要基于關鍵性Ⅱ期臨床試驗GEOMETRY mono-1研究⁸。研究結果顯示，無論患者先前是否曾接受過治療，capmatinib均能帶來顯著療效。在初治患者中，capmatinib的ORR為68%，中位DoR為12.6個月；在經治患者中，capmatinib的ORR為41%，中位DoR為9.7個月。

沃利替尼

沃利替尼是中國自主原創的高度選擇性口服MET抑制劑。2020年ASCO年會上公布的一項臨床II期研究⁹數據顯示，沃利替尼用于經治或初治的METex14跳躍突變NSCLC患者，ORR為47.5%，DCR高達93.4%，中位DoR未達到，中位PFS為6.8個月。

4.ALK陽性NSCLC

2021年3月3日，美國FDA批準了lorlabtinib的補充新藥申請（sNDA），將其適應證擴展至ALK陽性NSCLC的一線治療。此次適應證獲批是基于一項名為CROWN的III期臨床研究¹⁰，該研究首次中期分析結果在2020 ESMO年會上公布，并且研究全文發表于《新英格蘭醫學雜志》。CROWN研究結果顯示，在既往未經治療的晚期ALK陽性NSCLC患者中，經過盲態獨立中心審查委員會（BICR）的評估，與克唑替尼相比，lorlabtinib顯著提高了患者的PFS，將疾病進展或死亡風險降低了72%（HR 0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001）。

免疫治療

1.cemiplimab

2021年2月22日，美國FDA批準PD-1抑制劑cemiplimab單藥一線治療PD-L1表達≥50％、無EGFR、ALK或ROS1突變、不適合手術切除或放化療的局部晚期或轉移性NSCLC患者。該批準是基于一項開放標簽、隨機、多中心III期EMPOWER-Lung 1 (NCT033088540)研究¹¹。研究結果顯示，在整體人群中，與化療相比，cemiplimab將疾病死亡風險降低了32％。cemiplimab組中位OS為22個月，而化療組為14個月；與化療相比，cemiplimab治療還顯著延長了PFS，將疾病進展或死亡風險降低了41%。

2.替雷利珠單抗

2021年1月13日，替雷利珠單抗獲得NMPA批準聯合紫杉醇和卡鉑用于一線治療局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC，這也是首個獲批晚期鱗狀NSCLC一線治療適應證的國內自主研發的PD-1/PD-L1抗體藥物。該批準是基于III期臨床試驗RATIONALE 307 研究¹²的數據。研究結果顯示，相比單純化療，替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑及替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑均顯著延長了患者的PFS，都達到了7.6個月，而化療組PFS為5.5個月。此外，RATIONALE 307研究展現了高緩解率的特點，超過70%的患者達到客觀緩解，且療效持續時間也更長久。

3.信迪利單抗

2021年2月3日，信迪利單抗正式獲得NMPA批準，聯合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀NSCLC的一線治療。這是信迪利單抗繼2018年12月首次獲得NMPA批準用于治療至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤后，所獲批的第二項適應證。該適應證獲批是基于一項隨機、雙盲、III期對照臨床試驗ORIENT-11研究¹³。研究結果證實，信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類對比安慰劑聯合培美曲塞和鉑類，顯著延長了患者的PFS。試驗組和對照組由獨立影像學評審委員會評估的中位PFS分別為8.9個月和5.0個月，HR=0.482（95%CI：0.362,0.643），P＜0.00001。期中分析時OS數據尚未成熟。安全性特征與既往報道的信迪利單抗研究結果一致，無新的安全性信號。

參考文獻：

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[2]. LBA60 – ZENITH20, a multinational, multi-cohort phase II study of poziotinib in NSCLC patients with EGFR or HER2 exon 20 insertion mutations.2020 ESMO.

[3]. 36MO – Safety, tolerability and preliminary efficacy of poziotinib with twice daily strategy in EGFR/HER2 Exon 20 mutant non-small cell lung cancer. ESMO Targeted Anticancer Therapies (TAT) Virtual Congress.

[4]. OA04.04 – Amivantamab in Post-platinum EGFR Exon 20 Insertion Mutant Non-small Cell Lung Cancer.2020 WCLC.

[5]. OA04.03 -Mobocertinib in NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions: Results From EXCLAIM and Platinum Pretreated Patient Populations.2020 WCLC.

[6]. Yuankai Shi et al., Efficacy and safety of Alflutinib (AST2818) in patients with T790M mutation positive NSCLC: A phase IIb multicenter single arm study, 2020 ASCO, Abstract 9602

[7]. Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in non–small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations. N Engl J Med 2020; 383:931-943.

[8]. CT082 – Capmatinib inMETex14-mutated (mut) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results fromthe phase II GEOMETRY mono-1 study, including efficacy in patients (pts) withbrain metastases (BM).2020 AACR.

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[10]. Shaw AT et al.First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029. DOI：10.1056/NEJMoa2027187.

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[13].Tyvyt (sintilimab injection) combined with Alimta (pemetrexed) and platinum met predefined primary endpoint in phase 3 ORIENT-11 study as first-line therapy in nonsquamous NSCLC [news release]: Indianapolis, IN. Published January 13, 2020. https://bit.ly/2FOrG6p. Accessed January 13, 2020.

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