李峻嶺教授：發生免疫檢查點抑制劑相關不良反應后還能再挑戰嗎？

免疫治療目前在肺癌領域已得到廣泛的臨床應用，但伴隨發生的免疫治療相關不良反應（irAE）也讓大家十分擔心。雖然大概有3%至12%的患者會因irAE停止抗PD-(L)1治療，但在很大一部分患者可通過激素和/或暫停免疫治療來逆轉免疫治療相關不良。但這部分發生irAE的患者不良反應好轉后是否有機會再接受免疫治療呢？再挑戰后效果和安全性如何呢？這是目前很多人關心的問題。在真實世界中的治療中，我們也看到很多醫生也基于自己的臨床經驗進行了一些再挑戰的嘗試。

2018年美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSKCC)的醫生總結了近500名非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受抗免疫治療的經驗，68名患者因irAE停藥，醫生對38名患者進行了再應用的嘗試[1]。2019年日本醫生基于187例納武利尤單抗治療的NSCLC患者數據也進行相關經驗的總結，49名患者因irAE停藥，其中對21名患者進行了再應用的嘗試[2]，下面我們來看一下這些真實世界的經驗。

1.最常見的導致停藥的irAE類型是什么？

答：免疫相關肺炎是最常見的導致治療終止的因素。

在美國隊列中導致停藥的irAE前幾位分別為：肺炎（19%）、結腸炎（17%）、皮疹（16%）和肝酶異常（10%）；在日本隊列中前幾位分別為：肺炎（59.2%）、腎上腺功能不全（8.2%）、肝功能不全（8.2%）、腎功能不全（8.2%）、結腸炎（6.1%）、甲狀腺功能減退（4.1%）和皮疹（2.0%）。

2.再挑戰后是否會再發生irAE？與之前的irAE相同嗎？

答：有一定可能會再次發生irAE，且部分患者與之前不良反應類型不同。

在美國隊列中38個患者再挑戰后18（47%）名患者沒有再次發生免疫相關不良反應；10個發生了跟之前類似的irAE，10個患者發生了新的irAE；而日本隊列中21患者再挑戰后6名沒有再次發生免疫相關不良反應，15例再次發生irAE。

3.再挑戰后再發生的irAE會更嚴重嗎？

答：再次發生的irAE以輕中度為主，并且也大多數可以治療控制。

在日本隊列中15例再次發生irAE患者中14例均為1-2級不良反應。在美國隊列中20例再挑戰后再次發生irAE的有12例（60%）為1-2級；有8例（40%）為3級-4級；13例（65%）發生在再治療后90天內，17例（85%）可以解決或改善到1級，但仍有2例與irAE相關的死亡。

4.因3級及以上irAE停藥后的患者有再挑戰的機會嗎？

答：有機會。

兩國研究者均對一定比列的3級及以上irAE患者進行了再挑戰。其中美國隊列中13例3級以上irAE再挑戰的患者中，5例沒有再次發生任何級別irAE，3-4級和1-2級的患者復發/新的irAE發生率相似（61% vs 48%）。

5.什么樣的患者更容易再挑戰后再次發生irAE？

答：根據美國隊列的結果，之前治療達到完全或部分緩解的患者復發/新irAE的頻率更高（72%）；irAE表現為關節痛或肌痛的患者復發/新irAE的頻率更高（4/6，67%）。

6.免疫治療后再挑戰是否能有更多能生存獲益？

答：日本隊列并沒有發現再挑戰組和停止治療組生存的差異。但根據美國隊列中通過統計學校正發現，在初始irAE發生前獲得部分緩解的患者中，再挑戰組和停藥組的PFS和OS相似，無明顯獲益，考慮到再次發生的irAE的風險，不鼓勵這部分患者進行再治療。對于irAE發生前對治療沒有響應的患者，與停止治療的患者相比，再挑戰后的PFS和OS均有明顯都有所改善。目前再挑戰組的中位數OS尚未達到，但從IV期診斷到的估計2年生存率為64%。

7.我們的自己經驗是什么？

我們團隊對2名NSCLC患者發起過再挑戰。2名患者均在PD-1治療后發生了2度免疫相關性肺炎并停藥。在經過激素治療好轉后，兩名患者再次進行了免疫治療，患者沒有再次發生免疫相關不良反應，且現在仍在免疫治療中。這兩位患者前期的治療非常有效，因不良反應停藥后，疾病進展時用其它方案治療效果不理想，因此要求再次使用免疫檢查點抑制劑，謹慎權衡利弊后再次使用，取得較好療效。

總結

雖然根據CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南或NCCN免疫療法相關毒性的管理指南原則上對于3級或4級（嚴重或危及生命）的免疫相關毒性反應，應永久停用檢查點抑制劑治療及并予以積極藥物治療，但在真實世界中因為患者個體差異不同且免疫治療確實能給患者帶來更多的獲益可能，醫生們也在進行更多再挑戰的嘗試。我們相信隨著對于免疫治療及相關不良反應的治療理念的更新，在更全面的團隊合作模式下，將有更多的患者能夠有機會從再挑戰中獲得更好的獲益。但在具體實施中要非常的謹慎，要與患者進行充分的溝通。

【參考文獻】

1.Costa S F , Hira R , Plodkowski A J , et al. Safety and Efficacy of Retreating with Immunotherapy After Immune-Related Adverse Events in Patients with NSCLC[J]. Cancer Immunology Research, 2018, 6:canimm.0755.2017.

2.Mouri A,Kaira K,Yamaguchi O, et al. Clinical difference between discontinuation and retreatment with nivolumab after immune-related adverse events in patients with lung cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol 2019 Oct;84(4):873-880

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本