神刊CA | 轉移性或不可切除胃癌的治療現狀與進展

胃癌仍是全球癌癥死亡的重要原因之一，東西方國家腫瘤的生物學差異增加了基于國際臨床試驗選擇標準治療的復雜性，全身化療、放療、手術、免疫治療、靶向治療在胃腺癌中均有一定療效，而多學科治療在胃癌治療中有具有至關重要的作用。近日，神刊CA Cancer J Clin雜志發表了一篇綜述，總結了胃癌的目前治療現狀、免疫和靶向治療相關內容與最新進展。本文整理了轉移性或不可切除胃癌的治療現狀與最新進展。

治療現狀

01 一線治療

幾種細胞毒藥物在晚期胃癌中有效，包括氟尿嘧啶、鉑類、紫杉烷類和伊立替康。治療方案的選擇取決于患者的體力狀況、并發癥和藥物的毒性。與單藥相比，聯合治療方案具有更高的有效率，并能改善患者生存。

雖然無一線標準治療方案，氟尿嘧啶和鉑類雙藥一般是大多數患者的基礎治療方案。奧沙利鉑被認為與順鉑同樣有效，是目前大多數基礎治療方案的首選。為獲得更高的有效率、更長的PFS，對于身體狀態較好并能夠承受更高毒性的患者，可考慮氟尿嘧啶+奧沙利鉑+多西他賽三藥聯合方案。對于不適合強化療的患者，可以考慮使用氟尿嘧啶、伊立替康或紫杉烷類單藥。

對于HER2過表達或擴增患者，一線治療應加入曲妥珠單抗。對于PD-L1 CPS≥5患者，一線治療可考慮加入納武利尤單抗。

02 二、三線治療

對于轉移性胃癌患者的二線治療，細胞毒化療可考慮一線治療中未使用過的治療方案。幾年前有研究顯示，加入雷莫蘆單抗可增強化療的抗腫瘤活性。III期REGARD研究顯示，與安慰劑相比，雷莫蘆單抗可使晚期胃腺癌患者的總生存期（OS）延長1.4個月。III期AINBOW研究顯示，二線紫杉醇+雷莫蘆單抗和紫杉醇+安慰劑的中位OS分別為9.6個月和7.4個月。在身體狀態良好的晚期胃癌患者中，一線氟尿嘧啶+鉑類治療進展后，優選的二線治療方案為紫杉醇+雷莫蘆單抗；此外，也可考慮化療單藥或雷莫蘆單抗單藥。

III期研究已證實，tipiracil（5.7個月）對比安慰劑（3.6個月）可使難治性胃癌患者OS明顯延長，目前已獲FDA批準用于晚期胃癌的三線治療。

免疫治療

過去10年間，免疫檢查點抑制劑已成為多個瘤種的新型治療方案，包括PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4抑制劑。

01 MSI-H//dMMR腫瘤及研究進展

一項研究中，癌癥基因組圖譜（TCGA）項目將胃癌分為4種亞型：高度微衛星不穩定（MSI-H）腫瘤、EBV陽性腫瘤、染色體不穩定腫瘤和基因組穩定腫瘤。研究顯示，在初治患者中，MSI-H患者占22%。最近有一項研究顯示，IV期患者MSI-H的發生率僅為3%。在所有腫瘤類型中，dMMR 患者對PD-1抑制劑更有效。KEYNOTE-158研究顯示，11例胃癌患者（共24例）達到緩解，其中4例完全緩解，中位無進展期（PFS）達到11個月。基于此，帕博利珠單抗獲FDA批準用于既往治療進展的不可切除或轉移性MSI-H或錯配修復缺陷（dMMR）實體瘤的治療。

02 其他研究進展

II期KEYNOTE-059研究納入至少二線治療失敗后的晚期胃癌患者，總人群的客觀緩解率（ORR）為11.6%，中位緩解持續時間（DOR）為8.4個月。PD-L1 CPS≥1患者的ORR為15.5%，中位DOR為16.3個月。基于此，帕博利珠單抗獲FDA批準用于PD-L1 CPS≥1胃腺癌患者的三線治療。

KEYNOTE-062研究探索了帕博利珠單抗±化療對比化療用于PD-L1 CPS≥1胃或胃食管交界處腺癌一線治療的療效和安全性。結果顯示，帕博利珠單抗對比化療可延長患者OS，但無顯著性差異。帕博利珠單抗+化療也并不改善CPS≥1或10患者的OS和PFS。

III期ATTRACTION-2研究旨在評估納武利尤單抗對比安慰劑用于晚期胃腺癌的三線及后線的療效和安全性。結果顯示，納武利尤單抗組和安慰劑組的中位OS分別為5.3個月和4.1個月。這項研究是在亞洲人群中開展且未篩選PD-L1表達人群。納武利尤單抗已在日本獲批用于化療難治性胃癌的治療。

III期CheckMate649研究評估了納武利尤單抗+化療或納武利尤單抗+伊匹木單抗對比化療用于轉移性HER2-胃癌一線治療的療效和安全性。初步分析結果顯示，與化療（11.1個月）相比，納武利尤單抗+化療（14.4個月）可顯著改善PD-L1 CPS≥5患者的中位OS，最終分析顯示，納武利尤單抗+化療組和化療組的中位PFS分別為7.7個月和6.1個月。同樣，在所有隨機化人群中也觀察到OS獲益。這是一項具有改變臨床實踐意義的臨床研究，建立了用于PD-L1 CPS≥5 HER2-胃癌患者新的一線治療標準。

03 免疫治療生物標志物的相關探索

腫瘤突變負荷（TMB）

胃癌是一組對免疫治療有不同應答的異質性疾病。研究者正不斷探索多種生物標志物是否能預測免疫治療的應答或療效，另一種正在探索的生物標志物是TMB。TMB量化了每個基因組編碼區的體細胞突變數量。研究者推測，大量突變的腫瘤可以生成大量的新抗原，而導致T細胞浸潤，可潛在增加對免疫治療的應答。

基于一項回顧性分析，2020年6月，FDA批準帕博利珠單抗用于初始治療進展后不可切除或轉移性TMB-H（≥10Mut/Megabase）實體瘤的治療。這項研究分析了KEYNOTE-158研究中的TMB-H患者，在790例可評估患者中，TMB-H（占13%）患者的ORR達到29%，中位DOR未達到。

在KEYNOTE-061研究的探索性分析中，TMB與帕博利珠單抗治療胃癌的臨床結局呈正相關。研究顯示，與紫杉醇相比，帕博利珠單抗可為TMB≥10患者帶來OS獲益，即使排除MSI-H患者仍有OS獲益。

EBV

EBV是一種人類皰疹病毒，可能與包括胃腺癌在內多種惡性腫瘤相關。EBV陽性胃癌是經TCGA鑒定的一種胃癌亞型，與CD8+ T細胞浸潤、PD-L1、PD-L2表達相關。因此，該亞型可能對PD-1抑制劑更敏感。有研究顯示，EBV陽性腫瘤對免疫檢查點抑制劑有較強的應答，但仍需要進一步的前瞻性研究。

HER2+胃癌治療進展

HER2過表達或擴增見于約15%~20%的晚期胃/胃食管交界處腺癌患者中。與彌漫型或混合型胃癌相比，HER2+更常見于腸型胃癌。

曲妥珠單抗是一種靶向HER2受體的人源化單克隆抗體，可抑制下游信號激活，最終誘導抗體依賴性細胞毒性。III期ToGA研究建立了化療+曲妥珠單抗用于HER2+晚期胃腺癌患者的一線治療標準。與化療相比，曲妥珠單抗+化療可改善HER2+患者的中位OS。尤其需指出的是，在事后分析中，與化療相比，曲妥珠單抗+化療可使HER2+免疫組化評分3+或2+患者的中位OS延長4個月以上，兩組的中位OS分別為16個月和11.8個月。隨后，多個HER2抑制劑用于胃癌的多項臨床研究均以失敗告終。

新型HER2抑制劑為HER2+胃癌帶來了新希望。研究顯示，ZW25在多線治療進展的HER2+腫瘤中顯示出較好的抗腫瘤活性和良好的耐受性。Margetuximab在HER2+腫瘤中也顯示出較好的抗腫瘤活性。目前，最具潛力的是抗體藥物偶聯物trastuzumab deruxtecan。II期DESTINY-Gastric01研究顯示，與化療相比，trastuzumab deruxtecan可改善HER2+胃/胃食管交界處腺癌患者的OS和緩解率，trastuzumab deruxtecan和化療的中位OS分別為12.5個月和8.4個月，兩組的緩解率分別為51%和14%。

免疫療法也成功加入了抗HER2靶向治療。一項II期研究顯示，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗在HER2+轉移性胃腺癌中安全性良好。值得注意的是，該聯合方案的緩解率達到91%，中位OS達到27.3個月，結果提示，免疫治療聯合曲妥珠單抗可能發揮協同抗腫瘤作用，目前III期KEYNOTE-811研究正在開展以進一步驗證其療效。

抗血管生成藥物治療進展

雷莫蘆單抗是一種靶向VEGFR-2單克隆抗體，研究已證實，單藥或聯合聯合紫杉醇在胃癌二線治療中均能帶來OS獲益。侖伐替尼和瑞戈非尼均為多激酶抑制劑，研究顯示，侖伐替尼+帕博利珠單抗在晚期胃癌一線治療和二線治療中的緩解率為69%。I期研究顯示，瑞戈非尼+納武利尤單抗在胃癌患者中的安全性良好，且具有較好的抗腫瘤活性。

參考文獻：

Joshi SS, Badgwell BD. Current treatment and recent progress in gastric cancer. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 16. doi: 10.3322/caac.21657. Epub ahead of print. PMID: 33592120.

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