免疫治療“莫貪杯”：并不是藥物越多療效越好，適合病情才最重要

新的一年到來，我們的癌癥治療也應迎來全新的治療進展，為患友們帶來全新的治愈希望。

縱觀近幾年來癌癥治療取得的進展，免疫治療仍然是最重要的內容。今天我們要科普的主題同樣與免疫治療相關。但與以往不同的是，我們今天要聊的，是一個值得我們警醒的臨床試驗：抗癌治療不是一場“殲滅戰”，而是一場“持久戰”。在抗癌治療中，如果一味的想著“功畢于一役”，有時反而會起到反效果！

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雙免疫聯合，竟會起到反效果？

大家都知道，雖然抗癌免疫藥物PD-1抑制劑對絕大多數癌癥都有著非常驚艷的療效，但它的不足同樣非常明顯：單藥使用，PD-1抗體僅對約20%的人群有效。

這個硬傷怎么應對？

目前，臨床上最常采用的方法就是采取PD-1抑制劑的聯合治療。通過PD-1與其他抗癌藥物的聯合，既能大幅提高治療的有效率，還有1+1＞2的妙用。

在實際的臨床中，PD-1聯合化療、PD-1聯合靶向甚至于雙免疫治療的聯合（PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑）都是抗癌的熱門方案，也確實在一些患者身上取得了非常不錯的療效。

毫無疑問，聯合治療是我們對抗癌癥的大趨勢，也實實在在給患者們帶來了突破性的治療獲益。但這樣的結果往往會給我們帶來一種錯覺：越多抗癌藥物聯合在一塊，能起到的療效也就越強。于是，很多患者們陷入了一種誤區：

“我要一口氣把重磅藥物都用在抗癌初期，爭取把癌癥一舉消滅！”

而事實是理想很豐滿，現實卻骨感。近期，權威醫學雜志JCO公布了一項“失敗”的臨床試驗，給大家敲響了警鐘。

在一項隨機雙盲的三期臨床試驗中（Keynote598），研究者納入了568位非小細胞肺癌患者。這些患者都具備這些特點：都沒有EGFR或ALK突變；PD-L1表達均大于等于50%；都未經過任何抗癌治療。

可以說，這些患者對免疫治療應該是非常敏感的。臨床試驗將他們分為兩個治療組進行對照，一組使用PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑進行治療，也就是我們常說的“雙免疫聯合”，而另一組僅使用PD-1抑制劑進行治療。

既然是免疫治療高敏感人群，那么兩種藥聯用，一定比一種藥單獨使用效果好。而這個臨床的結論，卻讓人大跌眼鏡：

• 雙免疫聯合組的中位總生存期為21.4個月，而PD-1抑制劑單藥組的總生存期為21.9個月；
• 雙免疫聯合組的中位無進展生存期為8.2個月，PD-1抑制劑單藥組的數據為8.4個月。

兩者之間其實沒有決定性的差距。但在安全性上，雙免疫聯合組出現了更多嚴重不良反應以及相關的死亡。基于這個臨床結果，這個臨床試驗被相關安全委員會建議停止在參與臨床的患者中使用PD-1抑制劑以及CTLA-4抑制劑聯合的方案。

所以，并不是在任何情況下，抗癌治療的藥物越多療效越好的！抗癌藥物的聯合應該在最合適的情況下使用。

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什么樣的癌癥病情

適合雙免疫聯合治療？

判斷一種治療方式是否有效，臨床試驗以及獲批的適應癥是最佳的標準。以下是我們匯總梳理的7個雙免疫治療癌癥積極的臨床試驗：

（1）用于術后惡黑患者的輔助治療疾病復發風險比單藥PD-1降低一半

一直以來，專家和病友都在疑惑：既然單藥PD-1抗體在惡性黑色瘤等實體瘤患者中能起效了，那么雙免疫治療到底能不能提高療效，甚至提高治愈率？

IMMUNED研究是一項多中心2期臨床試驗，入組的是手術已經將全身病灶切除干凈的晚期惡性黑色素瘤患者，1:1:1分組，一組接受雙免疫治療進行鞏固，一組接受單藥PD-1抗體進行鞏固，一組接受安慰劑對組。167名患者參與了這樣研究，中位隨訪28.4個月。

結果提示：三組2年的無疾病進展生存率分別是70%、42%和14%。

也就是說，在安慰劑對照組，86%的病人在2年內腫瘤已經復發轉移；在單藥PD-1抗體組，58%的患者在2年內腫瘤已經復發轉移；而雙免疫治療組，只有30%的患者疾病出現了復發轉移。相比于單藥PD-1抗體，雙免疫治療優勢明顯。

更重要的是，從生存曲線上看，雙免疫治療組疾病復發轉移的風險在18-24個月后基本就處于平臺期了。也就是說，絕大多數患者如果2年內不出現疾病復發轉移，這些病人后續就大概率可以長期生存了。

那么，這些經過手術切除干凈的晚期惡性黑色瘤患者，原本的臨床治愈率只有15%左右，現在提高了接近70%——雙免疫治療，讓臨床治愈率提高了4倍！當然，這只是小規模數據，3期臨床試驗還在進行中。

（2）用于眼脈絡膜惡黑有效率突破個位數

PD-1抗體免疫治療最敏感的實體瘤就是惡性黑色素瘤，在皮膚型惡性黑色素瘤中，單藥PD-1抗體就可以取得30%-40%的有效率，雙免疫治療的有效率甚至高達60%。

但是，對于黏膜來源的惡性黑色素瘤，尤其是眼脈絡膜來源的惡性黑色瘤，單藥PD-1抗體的有效率低于5%。

近期，一項入組89名難治性晚期眼脈絡膜惡性黑色瘤患者的2期臨床試驗，給出了略正能量的答案：

雙免疫治療用于此類患者的有效率為12%、控制率為36%，中位總生存時間為15個月，療效維持時間最長的超過了30個月。

雖然療效依然不算好，但是至少已經比單藥免疫治療進步了一大步。

（3）用于單藥PD-1耐藥后的晚期腎癌有效率20%

PD-1抗體單藥治療失敗后的晚期實體瘤患者，是不是就從此與免疫治療無緣了？其實不是的，一部分患者還可以從雙免疫治療中再次獲益。

JCO雜志公布的一項小規模臨床試驗顯示：45名PD-1抗體單藥治療失敗的晚期腎癌患者，接受了雙免疫治療，客觀有效率為20%，中位無疾病進展生存時間為4個月，起效的患者療效維持時間較長，其中至少2名患者已經療效維持時間超過1年。

（4）用于復發難治的卵巢癌有效率31.4%

卵巢癌，主要靠外科手術、傳統化療以及PARP抑制劑治療為主。一直以來，免疫治療用于卵巢癌，數據都不算太好。

近期，JCO雜志公布的2期臨床試驗，數據還不錯。100名鉑類化療短期內（62%的患者是半年內）就復發轉移的難治性晚期卵巢癌患者，接受了免疫治療。49名患者接受的是PD-1抗體單藥治療，51名患者接受的是雙免疫治療。

臨床試驗顯示：PD-1抗體單藥治療組有效率為12.2%，雙免疫治療組有效率為31.4%，兩組的無疾病進展生存期分別為2個月和3.9個月。

（5）用于伴肉瘤樣分化的晚期腎癌有效率超60%

腎癌，絕大多數都是透明細胞癌，但是其中也有一部分患者是其他少見病理類型，比如合并肉瘤樣分化的腎癌。雙免疫細胞用于這類特殊類型的晚期腎癌患者，一直缺少大規模數據。

入組上千名患者的國際多中心三期臨床試驗checkmate214研究中，可以把伴肉瘤樣分化的腎癌患者，專門挑出來分析一樣，樣本量還不小。

總人群1096名患者中，有139名中高危的伴肉瘤樣分化的晚期腎癌患者，其中接受雙免疫治療的患者有74人，接受索坦治療的有65人：

臨床試驗顯示：接受雙免疫治療組，有效率高達60.8%（接受索坦治療組只有23.1%），其中包括18.9%的患者腫瘤完全消失（索坦組只有3.1%）。

更重要的是，長期隨訪下來，接受雙免疫治療這一組，有超過50%的患者長期生存、臨床治愈，導致中位總生存期尚未達到/無法計算。

（6）用于微衛星穩定的膽道系統腫瘤疾病控制率44%

膽管癌、膽囊癌，是比胰腺癌更難治、生存期更短的癌王。其中一小部分患者為微衛星不穩定（MSI陽性）的患者，這類患者接受免疫治療，自然療效很好。

但是MSI陽性或者腫瘤突變負荷TMB高的膽管癌患者，畢竟只占少數，對于絕大多數MSS（微衛星穩定）的患者而言，雙免疫治療，或許是一條出路。

39名復發難治的晚期膽管癌患者，接受了雙免疫治療，結果顯示：客觀有效率為23%、疾病控制率為44%。起效的患者基本都是膽囊癌和肝內膽管癌患者，療效維持的中位時間尚未達到。

（7）用于口腔鱗癌新輔助治療病理緩解率73%

中晚期口腔鱗癌，需要接受放化療和手術綜合治療。近期，也有學者開始探索，利用免疫治療作為手術前的新輔助治療。

14名患者接受了PD-1抗體單藥作為手術前的新輔助治療，15名患者接受了雙免疫治療。29名患者均在計劃的時間內順利完成了手術，沒有因為免疫治療新輔助而導致手術被耽擱。

數據顯示：兩組的病理緩解率為54%和73%。其中分別有1名和3名患者實現了主要病理學緩解（也就是說切下來的腫瘤組織里，癌細胞的成分已經小于10%，甚至是完全沒有了）。中位隨訪14.2個月，89%的患者依然健在（另外1名患者死于腦梗發作，和腫瘤無關）。

通過這些臨床數據的解讀，相信我們能更好的用好免疫抗癌藥物這一利器！

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