一文總結│膀胱癌生物學發展與相關治療進展

近年來，膀胱癌研究領域取得了重大進展。第二代測序（NGS）技術確定了膀胱癌中最易突變的基因。這些豐富信息有助于確定驅動突變、識別治療靶點以及更清楚地了解患者的預后和治療方向。同樣地，臨床對膀胱癌細胞學方面的了解也有所增加，細胞特征和不同類型的細胞群的識別、，腫瘤中正常和異常細胞類型的定量，均有助于更好地預測治療反應。包括液體活檢在內的非侵入性診斷方法也取得了重大進展，這些方法可能在評估治療后微小殘留病（MRD）和早期診斷方面具有很大的實用價值。

免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療膀胱癌療效顯著，已被證明可以治愈部分膀胱癌患者并顯著減少不良事件。這些進展為患者提供了更好的監測機會、獨特的治療選擇和更大的生存希望。在這篇綜述中，研究者介紹了膀胱癌生物學中分子和轉化研究方面的最新進展，并討論了其在膀胱癌管理中當前或未來潛在的臨床應用。

圖1 膀胱癌的病理和分子特征

膀胱癌的基因改變

NGS技術為膀胱癌患者的腫瘤分子分類提供了豐富的分子信息。患者腫瘤組織樣本的全轉錄組mRNA分析使研究人員能夠建立膀胱癌的分子分類異。膀胱癌是繼肺癌和皮膚癌后突變率最高的癌癥之一，其中最主要的是編碼端粒酶逆轉錄酶(TERT)的基因啟動子的突變，發生頻率為70%-80%。反過來，識別頻繁突變又促進了新的治療方法以及用于疾病早期發現和治療后監測的尿液和血液檢測的發展。

表觀遺傳修飾

膀胱癌也表現出顯著的表觀遺傳失調，如DNA甲基化的變化。肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者樣本的癌癥基因組圖譜(TCGA)分析確定了DNA低甲基化和高甲基化的聚類。相比更高級別MIBC，DNA低甲基化在1期和2期MIBC和非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）中似乎更常見，而DNA高甲基化與腫瘤抑制基因(例如TP53、RB1、CDKN2A和CDH1)沉默以及侵襲性疾病有關。因此，根據DNA甲基化特征對MIBC進行分類可能有助于識別預測性生物標志物以及確定治療方法。

基因組分析還發現，膀胱癌具有比大多數癌癥更高的突變負荷，特別是染色質重塑基因編碼的蛋白質，如組蛋白去甲基化酶KDM6A、組蛋白甲基轉移酶(KMT2C和KMT2D)、組蛋白乙酰基轉移酶(CREBBP和EP300)和EWI/ SNF染色質重塑復合物(ARID1A)（圖2）。

圖2 膀胱癌的主要基因組改變

腫瘤微環境

研究者在臨床前研究中還探索了腫瘤微環境（TME）對腫瘤進展和治療應答的影響。盡管TME的研究在膀胱癌領域還處于新興階段，但是成像和單細胞分析技術的進步有助于進一步闡明基質和浸潤性免疫細胞類型在癌癥進展和治療干預中的重要性。

圖3 影響膀胱癌進展的非惡性細胞類型

人群特征

種族和社會經濟因素：在過去的幾十年中，盡管患者管理得到了很大改善，但膀胱癌患者的總體生存仍然存在明顯的種族差異。數據分析發現，黑人患者比白人患者更有可能出現MIBC。但是，白人和黑人患者的總體生存率和無復發生存率均無顯著差異，這表明以上種族差異可能部分是由于社會因素影響了患者獲得醫療保健的機會。需要進行進一步的研究。

生物性別特征：在考慮所有風險變量后，與男性患者相比，女性患者可能具有更高的疾病進展、復發和死亡的風險，但這仍具有爭議。一些研究提出了以下假設：不同程度地暴露于環境危害、性類固醇激素調節和分子差異可以解釋發病率和死亡率的差異。在臨床前模型中，性染色體和激素在膀胱癌的發展中具有重要作用。

分子診斷

目前膀胱癌診斷的標準是膀胱鏡檢查和尿液細胞學檢查。尿液細胞學檢查提供了一個評估器官洗脫液的機會，并且是非侵入性的。然而，它對于低級別膀胱癌缺乏足夠的敏感性。為膀胱癌的診斷和監測開發高度準確、經濟高效的非侵入性檢查方法是臨床診斷的一大需求，特別是對于早期和低級別的尿路上皮腫瘤。

治療進展

1. NMIBC

增加膀胱內停留時間和吸收治療藥物：與MIBC相比，非系統性化療用于NMIBC的主要優勢之一在于其可僅應用于膀胱管腔(膀胱內化療)，使身體其他部位的正常組織免受化療藥物的毒性影響。此外，膀胱內化療與經尿道膀胱切除術在減少疾病復發方面的療效相當。絲裂霉素C、表柔比星、噻替哌、吉西他濱和阿霉素是目前最常用的藥物，盡管有效，但療效仍有待進一步提高。為提高療效，研究人員試圖通過植入載體來增加膀胱腔內藥物停留時間，從而增加藥物的局部擴散時間。

免疫治療：對于復發風險高的NMIBC患者，目前的標準治療是在膀胱內灌注卡介苗（BCG）。該療法可減少疾病復發和進展風險，并延長高危患者的生存期，也可作為中危和高危NMIBC患者的維持療法。然而，由于改變生活方式的根治性膀胱切除術是目前最常見的治療選擇，BCG-難治患者的治療成為了該領域最大的挑戰。因此，研究人員正在評估BCG聯合其他治療方法的可行性。最近，FDA批準了帕博利珠單抗用于治療BCG-難治性NMIBC患者或不能或不愿進行膀胱切除術的患者。研究顯示，接受帕博利珠單抗治療的46%的有應答患者出現了持續至少12個月的完全緩解。

2. MIBC

分子標記物：MIBC治療的主要目標是預防或成功治療局部和轉移性復發。目前MIBC的標準治療是新輔助鉑類化療后行根治性膀胱切除術。尋找化療敏感的預測因子是MIBC領域的需求之一，確定對化療敏感的患者不僅對患者的生存有益，而且可以避免不必要的毒性和因對化療耐藥導致根治性膀胱切除術的延遲。

免疫治療：MIBC是一種具有高突變負荷的惡性腫瘤。其他高突變負荷腫瘤包括黑色素瘤和非小細胞肺癌，對ICIs的應答較好。阿替利珠單抗已獲批可用于MIBC患者。最近，PD-L1抑制劑Avelumab已獲批用于化療成功的MIBC患者的一線維持治療，Avelumab也獲FDA批準用于化療后進展的MIBC患者。

結論和展望

幾十年來，膀胱癌的治療幾乎沒有太大進展。然而，在過去的7年里，患者腫瘤分子分析和免疫療法的發展，使我們看到了前所未有的進步。前者在評估膀胱癌復發的尿液檢測中具有重要的臨床應用價值。除了尿液檢測，分子分析還可以用于血液樣本，有助于監測復發。ICIs在幾乎所有的癌癥中都取得了顯著的臨床進展，ICIs正取代傳統的治療藥物，成為膀胱癌新的一線和二線治療方案，標志著免疫治療在膀胱癌中的巨大的潛力和希望。目前的挑戰包括尋找生物標記物以及開發更有效的ICIs、小分子療法和以其他生物療法為基礎的聯合方案。

參考文獻：

Linda Tran, Jin-Fen Xiao, Neeraj Agarwal ,et al.Advances in bladder cancer biology and therapy[J]. Nat Rev Cancer. 2021 Feb;21(2):104-121.

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