如何做好血液系統腫瘤患者VTE的預防？

作者：藍鯨曉虎

本文為作者授權醫脈通發布，未經授權請勿轉載。

癌癥患者存在機體止血系統紊亂，為血栓和出血性并發癥的高風險人群。癌癥人群中靜脈血栓栓塞癥（VTE）的估計年發病率為0.5%，一般人群為0.1%^[1]。以往認為血栓并發癥在實體瘤患者中更常見，而血液系統腫瘤更常見出血和失代償性彌散性血管內凝血（DIC）。最近的研究表明，血液腫瘤患者的VTE發生率與血栓形成高風險的實體瘤患者相似。此外，還需特別關注VTE在接受同種異體造血干細胞移植患者中的情況。

本文將重點介紹血液系統惡性腫瘤中VTE的發生率，給出預防和管理血液系統惡性腫瘤患者VTE的實踐策略。

血液系統腫瘤發生VTE的危險因素

01 白血病

在急性淋巴細胞白血病（ALL）患者^[2]中，年齡較大、合并癥和中心靜脈導管中使用左旋門冬酰胺酶會增加VTE風險。門冬酰胺酶通過耗盡天冬酰胺來阻止白血病細胞生長，同時由于凝血蛋白的破壞也會導致血栓并發癥。

在急性髓系白血病（AML）患者中，反映DIC的指標：纖維蛋白原、D-二聚體、α-2抗纖溶酶、抗凝血酶、凝血酶原時間和血小板計數可有效預測VTE事件。

慢性髓系白血病（CML）患者^[3]使用酪氨酸激酶抑制劑，尤其是普納替尼（ponatinib）可能增加動靜脈血管事件。大樣本研究顯示，與伊馬替尼相比，使用新一代酪氨酸激酶抑制劑（達沙替尼、尼洛替尼、普納替尼）與血管閉塞事件風險的統計學顯著增加相關。

02 淋巴瘤

在隨訪2年以上的422例新發淋巴瘤病例隊列中，VTE（深靜脈血栓形成[DVT]和肺栓塞[PE]）的發生率為17.1%^[4]。與VTE相關的因素包括女性、高血紅蛋白、高血清肌酐和接受多柔比星或甲氨蝶呤化療。

在一項丹麥數據庫研究^[5]中，全部淋巴瘤患者在1年和2年時VTE的發生率分別為2.9%和3.5%，診斷后前6個月的發生率最高。侵襲性淋巴瘤患者的VTE發生率高于惰性淋巴瘤。

表1 血液系統惡性腫瘤中VTE發生率總結

03 多發性骨髓瘤

免疫調節劑（IMiD）已成為MM的標準治療手段，使用沙利度胺和來那度胺均與VTE風險顯著增加相關。MM患者使用免疫調節劑時的VTE發生率約為1%～6%，但與地塞米松或蒽環類藥物聯用時風險可能顯著增加^[6]。

導致血栓事件增加的機制包括增加血漿因子VIII和血管性血友病因子水平，誘導蛋白C抵抗，降低可溶性血栓調節蛋白等。指南要求在這些患者中強制進行血栓預防。

04 造血干細胞移植

自體造血干細胞移植（auto-SCT）仍是MM和復發性或難治性淋巴瘤患者的一種治療方式。與高強度化療相似，接受auto-SCT的患者在干細胞輸注后1～3周內血小板計數會下降，此后血小板恢復緩慢。由于體力和活動能力下降、置入中心靜脈導管等原因，盡管存在血小板減少癥，這些患者仍存在VTE風險。在自體干細胞移植受者中進行的研究^[7]顯示，VTE的發生率約為4%，使用沙利度胺與VTE風險上升相關。

與auto-SCT不同，接受同種異體造血干細胞移植的患者存在移植物抗宿主病（GVHD）和肝靜脈閉塞性疾病風險，兩者均與血管破壞和全身炎癥時間延長有關，發生GVHD患者的VTE風險增加。

預防和治療血液腫瘤患者的VTE

01 VTE的預防

圖1總結了決定血液系統惡性腫瘤患者血栓預防時應考慮的因素。除惡性腫瘤類型、合并癥（如肥胖或既往VTE）、化療方案和血小板計數外，使用中心靜脈導管增加VTE風險。

大多數指南不提倡在留置導管的癌癥患者中使用常規血栓預防^[8]。對于導管相關性VTE的治療，一般建議至少使用抗凝藥物3個月或貫穿于整個導管留置期間。若啟動抗凝后不久肢體水腫等癥狀消退，可同時使用該導管進行化學治療。

NCCN指南^[9]指出，血小板計數低于50×10⁹/L是VTE預防的相對禁忌癥，接受化療的急性白血病患者和造血干細胞移植患者常發生嚴重血小板減少癥，因此接受預防治療的可能性小。

圖1 支持/不支持血液腫瘤患者血栓預防的因素^[8]

*根據ISTH指南的DIC評分：血小板計數（> 100×10⁹/L = 0分；< 100 = 1；< 50 = 2）、纖維蛋白相關標志物升高（例，可溶性纖維蛋白單體/FDP，未增加=0；↑↑=2；↑↑↑=3），PT延長（<3 s=0；3~6 s=1；>6 s=2），纖維蛋白原（> 1.0 g/L = 0；< 1.0 g/L = 1）

**根據Khorana評分，血小板計數≥350 × 10⁹/L、血紅蛋白<100 g/L和白細胞計數>11 × 10⁹/L是癌癥VTE的潛在風險

圖2 血液系統惡性腫瘤中VTE預防流程圖^[8]

其他VTE風險因素包括VTE既往史、已知血栓形成傾向、BMI >35 kg/m²、女性激素治療、住院和臥床患者；VTE預防的禁忌癥包括血小板<（25-50）×10⁹/L、未經治療的中樞神經系統（CNS）疾病、最近2~4周發生大出血和活動性胃腸道疾病。

02 發生VTE后的治療

血液系統惡性腫瘤患者的VTE治療比實體瘤更復雜。大多數現有指南假定血小板減少與放化療相關毒性有關。在血液系統惡性腫瘤中，患者可能還存在因浸潤骨髓、治療相關、造血干細胞移植預處理消融和免疫介導的血小板減少。然而，實踐中仍可使用現有指南作為粗略的工具來管理存在出血風險（由于血小板減少或其他原因，如疾病部位或伴隨GVHD）的血液系統惡性腫瘤患者的急性VTE。

根據ASCO^[10]和NCCN^[11]的建議，在癌癥患者中給予低分子肝素（LMWH）的總體出血和VTE復發風險低于使用華法林。NCCN指南^[11]進一步指出，對于拒絕或有明確指征不能使用LMWH的患者，新型口服抗凝劑阿哌沙班和利伐沙班是可接受的替代方案。

建議采用以下方法^[12,13]治療血液系統惡性腫瘤患者的VTE：

• 血小板計數≥50×10⁹/L的急性VTE患者：全劑量抗凝治療；

• 全劑量抗凝治療聯合血小板輸注，目標為2~4周內達到血小板計數>50×10⁹/L；

• 對于急性下肢近端VTE且出血風險高、不能接受血小板輸注或血小板輸注無效的患者，可考慮放置下腔靜脈濾器；

• 對于非急性VTE患者：當血小板計數為25～50×10⁹/L時，將抗凝治療減至一半甚至是預防劑量；當血小板計數<25×10⁹/L時，完全停用抗凝治療。

表2 根據血小板計數預防和治療血液系統惡性腫瘤相關VTE的策略^[14]

^a亭扎肝素：4500 IU/d；達肝素：5000 IU/d；依諾肝素：4000 IU/d；

^b亭扎肝素：175 IU/kg/d，持續6個月；達肝素：第1個月200 IU/d，隨后5個月150 IU/d；依諾肝素：100 IU，bid；

^cASA（阿司匹林）：80-100 mg/d

參考文獻

1. Falanga A, Marchetti M, Russo L. Venous thromboembolism in the hematologic malignancies. Curr Opin Oncol. 2012;24(6):702-10.

2. Libourel EJ, Klerk CPW, van Norden Y, de Maat MPM, Kruip MJ, Sonneveld P, et al. Disseminated intravascular coagulation at diagnosis is a strong predictor for thrombosis in acute myeloid leukemia. Blood 2016;128:1854–61.

3. Dorer DJ, Knickerbocker RK, Baccarani M, Cortes JE, Hochhaus A, Talpaz M, et al.Impact of dose intensity of ponatinib on selected adverse events: multivariate analyses from a pooled population of clinical trial patients. Leuk Res 2016;48:84–91.

4. Zhou X, Teegala S, Huen A, Ji Y, Fayad L, Hagemeister FB, et al. Incidence and risk factors of venous thromboembolic events in lymphoma. Am J Med 2010;123:935–41.

5. Lund JL, Ostgard LS, Prandoni P, Sorensen HT, de y Brown P. Incidence, determinants and the transient impact of cancer treatments on venous thromboembolism risk among lymphoma patients in Denmark. Thromb Res 2015;136:917–23.

6. Boyle EM, Fouquet G, Manier S, Gauthier J, Noel MP, Borie C, et al.Immunomodulator drug-based therapy in myeloma and the occurrence of thrombosis. Expert Rev Hematol 2012;5:617–26.

7. Zahid MF, Murad MH, Litzow MR, Hogan WJ, Patnaik MS, Khorana A, et al. Venous thromboembolism following hematopoietic stem cell transplantation-a systematic review and meta-analysis. Ann Hematol 2016;95:1457–64.

8. Kekre N, Connors JM. Venous thromboembolism incidence in hematologic malignancies. Blood Rev. 2019;33:24-32.

9. Streiff MB, Bockenstedt PL, Cataland SR, Chesney C, Eby C, Fanikos J, et al. Venous thromboembolic disease. J Natl Compr Canc Netw 2013;11:1402–29.

10. Lyman GH, Bohlke K, Khorana AA, Kuderer NM, Lee AY, Arcelus JI, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline update 2014. J Clin Oncoln, 2015;33:654–6.

11. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, et al.nAntithrombotic therapy for VTE disease. Chest.149:315–52.

12. Samuelson Bannow BT, Lee A, Khorana AA, Zwicker JI, Noble S, Ay C, et al. Management of cancer-associated thrombosis in patients with thrombocytopenia: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2018; 16(6):1246–9.

13. Mantha S, Miao Y, Wills J, Parameswaran R, Soff GA. Enoxaparin dose reduction for thrombocytopenia in patients with cancer: a quality assessment study. J Thromb Thrombolysis 2017;43:514–8.

14. Annibali O, Napolitano M, Avvisati G, Siragusa S. Incidence of venous thromboembolism and use of anticoagulation in hematological malignancies: Critical review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;124:41-50.

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本