王理偉教授：肝癌內科治療進展

由北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會與東方腫瘤中心（ECCO）共同主辦的“肝癌多學科治療進展”大會于2021年3月3日在線上順利舉行。會議期間，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院王理偉教授分享了肝癌內科治療進展。

肝癌的診療現狀

01

肝癌流行病學

2020年WHO最新預測數據顯示，2020年全球肝癌新發病例（90.57萬）在所有惡性腫瘤中居第6位，新增死亡病例（83.02萬）居第3位。2020年中國肝癌新發病例（41萬）在所有惡性腫瘤中居第5位，新增死亡病例（39.11萬）居第2位。

02

系統性化療較局限

2011年之前的研究顯示，肝細胞癌（HCC）患者幾乎不能從化療中取得生存獲益。直到2011年，由中國學者領銜的研究開啟了肝癌化療新時代。EACH研究顯示，FOLFOX4方案能為亞洲人群帶來生存獲益。

03

肝癌藥物治療沿革

在腫瘤發生病因和發病機制沒有完全得到詮釋之前，多學科綜合治療是改善患者生存和提高患者生活質量最有效的手段之一。2007年，索拉非尼開啟了肝癌靶向治療新時代。對于肝癌的一線治療，目前有6項關于靶向或免疫治療的重要研究進展。未來，在抗血管生成藥物治療領域，“精準”靶向腫瘤微環境可能是重要的發展方向。2017年，研究者開始探索靶向或免疫治療藥物在肝癌二線治療的應用，瑞戈非尼首先獲得肝癌二線治療的適應證。

04

2020年版CSCO指南：晚期HCC治療策略

晚期HCC一線治療策略

晚期HCC二線治療策略

2020年肝癌內科治療進展

01

一線治療

靶向治療

2020 ASCO大會期間，由秦叔逵教授、畢鋒教授共同牽頭的II/III期ZGDH3研究公布結果，該研究旨在評估多納非尼對比索拉非尼用于晚期HCC一線治療的療效和安全性。研究共納入668例中國晚期HCC患者，多納非尼和索拉非尼的中位總生存期（OS）分別為12.1個月和10.3個月（HR=0.83，P=0.0363）。兩組患者的中位無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）無顯著差異。

靶向聯合免疫治療

IMbrave150研究

基于IMbrave150研究結果，2020年10月，中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品評審中心（CDE）批準阿替利珠單抗+貝伐珠單抗用于既往未接受過系統治療的不可切除HCC患者的一線治療。至此，不可切除HCC領域首個一線免疫聯合治療方案誕生。2020年6月，IMbrave150研究結果發表于the Lancet Oncology。

2021年ASCO GI公布的最新數據顯示，中位隨訪15.6個月時，與索拉非尼相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗可明顯延長患者OS和PFS，兩組的中位OS分別為19.2個月和13.4個月（HR=0.66，P=0.0009），中位PFS分別為6.9個月和4.3個月（HR=0.65，P=0.0001）。亞組分析顯示，中國人群中，聯合治療組的中位OS長達24個月，索拉非尼組為11.4個月（HR=0.53），免疫聯合治療使中國患者死亡風險下降47%。

KEYNOTE-524研究

2020年ASCO大會期間，Ib期KEYNOTE-524研究公布結果，該研究旨在評估侖伐替尼+帕博利珠單抗治療不可切除肝癌患者的療效和安全性。結果顯示，侖伐替尼+帕博利珠單抗的中位OS達到22個月，中位PFS為9.3個月，令人驚喜的是，ORR高達46%。目前正在開展該聯合方案的III期臨床研究（LEAP 002）。

RESCUE研究

2020年ESMO大會期間，RESCUE研究驚艷亮相。2020年10月，該研究全文發表于Clinical Cancer Research雜志。RESCUE是一項在中國25個中心開展的非隨機、開放標簽II期臨床研究，旨在評估卡瑞利珠單抗+阿帕替尼用于晚期肝癌一線和二線治療的療效和安全性。分別有70例和120例患者入組一線治療和二線治療隊列。

結果顯示，由獨立審查委員會（IRC）評估的一線和二線治療隊列的ORR分別為34.3%和22.5%，兩隊列的中位緩解持續時間（DOR）分別為14.8個月和未達到。基于此，該聯合治療方案以2B類證據被2020版CSCO指南納入一線治療III級專家推薦和二線治療II級專家推薦（針對既往使用過奧沙利鉑為主的方案者），卡瑞利珠單抗+阿帕替尼豐富了晚期肝癌患者的一線、二線治療選擇。

02

二線治療

靶向治療

2020年ASCO大會期間，一項關于阿帕替尼對比安慰劑在中國晚期肝癌患者二線治療中的III期研究公布。結果顯示，阿帕替尼的療效明顯優于安慰劑，兩組的中位OS分別為8.7個月和6.8個月（HR=0.785，P=0.0476），中位PFS分別為4.5個月和1.9 個月（HR=0.471，P?0.0001），兩組的ORR分別為10.7%和1.5%。阿帕替尼可顯著延長一線治療進展后患者的OS和PFS，且耐受性良好，安全性可控。

免疫治療

由秦叔逵教授、任正剛教授牽頭的一項II期研究于2020年2月發表于The Lancet Oncology雜志。該研究旨在評估卡瑞利珠單抗用于中國晚期肝癌二線治療的有效性和安全性，共納入220例一線治療失敗的中國肝癌患者。結果顯示，卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌安全有效，所有患者的ORR為14.7%，12個月OS率為55.9%，中位OS為13.8個月。基于此，2020年3月，卡瑞利珠單抗獲NMPA批準用于治療接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期HCC患者。

肝癌精準治療探索

目前肝癌分子靶向治療藥物涉及多個肝細胞癌發病機制的信號通路，主要包括EGR/EGFR、VEGR/VEGFR、PDGF/PDGFR等。

主要包括四方面內容：基于分子病理分型的肝癌精準靶向免疫治療；充分利用臨床前研究/臨床研究，開展高效的藥物靶點驗證；利用AFP、PD-L1等生物標志物篩選潛在獲益人群；聯合免疫治療，提高腫瘤相關抗原表達，增強免疫治療效果。

總結

肝癌內科治療進展

• 靶向聯合免疫治療發力，開啟免疫治療時代

• 關注中國人群肝癌特征

• 擴展二線方案選擇，延長患者生存

肝癌精準治療探索不息

• 完善分子病理分型，提高新靶點、多靶點藥物驗證效率，篩選生物標志物

• 細胞治療安全性初步驗證，進一步療效驗證

• 關注免疫微環境，探索聯合方案減少免疫抑制策略

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