中國研究揭秘：NSCLC腦轉移患者的這9種治療方案，哪種最安全、有效？

非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移（BM）患者的預后極差，臨床實踐中亟需有效的治療方案。中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授牽頭開展了一項網狀Meta分析，旨在為NSCLC腦轉移患者探尋最有效、最安全的治療方案提供依據。近日，該研究結果發表于Lung cancer雜志。

研究背景

NSCLC患者發生腦轉移的幾率較高，疾病進展過程中約30% NSCLC患者可能發展為腦轉移。事實上，約20%~25%晚期NSCLC確診時已發生腦轉移。NSCLC腦轉移患者的預后往往更差，若不接受治療，中位總生存期（OS）僅為1~2個月。NSCLC腦轉移患者急需安全、有效的治療方案。

NSCLC腦轉移患者的傳統治療方案包括手術、顱腦放射治療（例如，全腦放療[WBRT]+ 立體定向放療[SRS]聯合系統化療）。WBRT一直是腦轉移患者的基礎治療方案，WBRT治療之后， NSCLC腦轉移患者的預后仍然很差，中位OS約為4.5個月。此外，化療藥物一般不具備穿透血腦屏障（BBB）到達顱內病灶的能力。因此，化療藥物用于控制中樞神經系統（CNS）進展備受爭議。

EGFR驅動基因的發現使臨床醫生有了更多藥物選擇。有研究顯示，EGFR TKI可明顯增加無癥狀腦轉移患者的客觀緩解率（ORR），EGFR TKI聯合放療可能發揮協同抗腫瘤作用，尤其在控制CNS進展方面。目前，各類新型的免疫療法也正在臨床應用中。而有效管理NSCLC腦轉移患者仍是亟待解決的問題。

由中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授牽頭的一項網狀Meta分析，對沒有在隨機對照研究中進行直接對照的治療方案進行了間接對比。該研究旨在為NSCLC腦轉移患者各類治療方案的選擇提供更清晰的證據。

研究方法

研究者從PubMed、Embase、考克蘭圖書館、ClinicalTrials.gov和主要國際會議等數據庫中全面搜索了相關隨機對照試驗。主要終點為無進展生存期（PFS）、OS和嚴重不良事件發生率。研究采用貝葉斯網狀Meta 分析技術，比較了各類治療方案的有效性和安全性。

主要結果

該回顧性分析最終共納入15項隨機對照研究（圖1）。其中，1216例患者接受了9種不同的治療方案，包括放療、傳統化療、第一/二/三代EGFR TKI、免疫檢查點抑制劑（ICI）（例如PD-1）、聯合治療方案（例如放療+化療、放療+EGFR TKI、PD-1單抗+化療）。

圖1 文獻搜索與篩選

15項隨機對照研究中有6項研究納入EGFR突變陽性患者，其余研究未選擇EGFR突變人群，其中包括1項關于EGFR突變陰性患者的研究，圖2為Meta分析網狀圖。

圖2 9種治療方案療效和安全性網狀圖

EGFR突變陽性人群網狀Meta分析

總體上，所有類型EGFR TKI超越了其他治療方法延長的患者PFS（圖3a）。奧希替尼是改善PFS的最有效方案，奧希替尼優于第一代EGFR TKI（HR=0.46）、第二代EGFR TKI（HR=0.59）、傳統化療（HR=0.30）、放療（HR=0.20）、放療+第一代EGFR TKI（HR=0.21）。同樣，研究也觀察到阿法替尼的PFS優于其他療法：化療（HR=0.51）、放療（HR=0.33）、放療+第一代EGFR TKI（HR=0.34），但第一代EGFR TKI和第二代EGFR TKI的PFS無明顯差異（HR=0.76），放療和放療+第一代EGFR TKI的PFS也無明顯差異（HR=0.97）。

圖3 葉貝斯網狀Meta分析（PFS：上方藍色；OS：下方紅色）

放療在所有療法中的OS似乎最差，但未達到顯著性差異閾值（圖3a）。

未選擇EGFR人群的網狀Meta分析

帕博利珠單抗+傳統化療在PFS方面優于其他療法：放療（HR=0.37）、放療+化療（HR=0.59）、放療+第一代EGFR TKI（HR=0.49）、化療（HR=0.42）、ICI單藥（HR=0.44）。同樣，帕博利珠單抗+傳統化療的OS也最優（圖3b）。

僅次于帕博利珠單抗+化療，與其他療效相比，ICI單藥可顯著延長OS（圖3b）。放療、化療、放療+化療、放療+EGFR TKI在PFS和OS方面無顯著差異。

EGFR TKI和ICI的網狀Meta分析

研究者采用網狀Meta分析間接比較了EGFR TKI和ICI的生存獲益。奧希替尼的PFS優于第一代EGFR TKI（HR=0.46）、第二代EGFR TKI（HR=0.60）。

ICI單藥的PFS差于第二代EGER TKI（HR=1.88）、第三代EGFR TKI（HR=3.04）、PD-1單抗+化療（HR=2.27）。但是，ICI單藥的OS優于第一代/第二代EGFR TKI，與奧希替尼相當（HR=0.99）。

與第一代EGFR TKI（HR=0.27）、第二代EGFR TKI（HR=0.31）、第三代EGFR TKI（HR=0.43）、ICI單藥（HR=0.43）相比，PD-1單抗+化療的OS最優。

安全性

總體上，聯合療法的不良事件發生率高于單藥，奧希替尼的安全性最好，其次是第一代EGFR TKI（圖4）。

圖4 安全性分析

研究結論

奧希替尼一如既往地為EGFR突變陽性NSCLC腦轉移患者提供了最優的PFS和OS，其次是阿法替尼；帕博利珠單抗+化療似乎是EGFR突變未篩選人群NSCLC腦轉移患者的最有效方案；奧希替尼的安全性最好，其次是第一代EGFR TKI，而總體上聯合治療的不良事件發生率最高，尤其是帕博利珠單抗+化療。

參考文獻：Liu L, Bai H, Seery S, Li S, Wang C, Xue P, Zhao J, Wang J, Efficacy

and safety of treatment modalities across EGFR selected/unselected populations with

non-small cell lung cancer and brain metastases: a systematic review and Bayesian network

meta-analysis, Lung Cancer (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.02.031

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