臨研人必讀 | 考慮歷史數據和真實世界證據的I期劑量探索設計：iBOIN

關于I期劑量探索臨床試驗中BOIN設計的應用，前面已經給大家做了很多分享，包括BOIN設計、考慮聯合給藥的BOIN Comb設計、考慮延遲毒性和加速入組的TITE-BOIN設計、考慮多個毒性等級和毒性類型的MT-BOIN設計、以及考慮二分類和連續性毒性終點的gBOIN設計，等等。

上面這些BOIN設計雖然解決了I期劑量探索試驗中出現的不同挑戰和問題，但它們都僅僅考慮了當前試驗中的相關數據和信息，而沒有考慮先前研究中的一些先驗信息，如歷史數據和真實世界證據等。

隨著臨床試驗的發展，尤其是在2019年美國食品藥品管理局（FDA）發布了Submitting documents using real-world data and real-world evidence to fda drugs and biologics : Guidance for industry 的征求意見稿以來，人們開始關注一些可用的歷史數據和真實世界證據對自己試驗的影響。

這些歷史數據和真實世界證據主要包括但不限于以下情況：

1）當前研究藥物的前期相關臨床試驗數據。比如，

① 當前研究藥物在其他目標適應證的相關臨床試驗數據；

② 當前研究藥物在其他亞組人群的相關臨床試驗數據；

③ 當前研究藥物在其他亞組地區的相關臨床試驗數據；

④ ……

2）與當前研究藥物相似或同一類的其他研究藥物的臨床試驗數據。

大量的研究表明，通過對歷史數據和真實世界證據加以適當的利用，可以有效提高試驗設計的精確度和效能，同時也可以改善臨床試驗的質量。既然這些先驗信息如此之重要，那在我們的臨床試驗設計中，如何適當應用這些信息呢？這就需要我們從統計學上探索行之有效的方法來解決以上問題。

從統計學上來講，要想把先驗信息和樣本信息進行充分利用，貝葉斯方法就是最適合、最可行的一種探索。于是，很多學者基于貝葉斯方法提出了解決以上問題的方法，包括iCRM設計、iBOIN設計、iKeyboard設計以及Hi3+3設計等。今天給大家先簡單分享iBOIN設計在I期劑量探索臨床試驗中是如何利用歷史數據和真實世界證據進行劑量探索的。

iBOIN設計全稱：

Bayesian Optimal Interval Design with Informative Prior。

iBOIN設計的提出者：

由美國德克薩斯大學MD Anderson的Yanhong zhou、J.Jack Lee和Ying Yuan以及諾華生物醫學研究所的Shunguang Wang和Stuart Bailey共同提出。

iBOIN設計的理論依據：

在BOIN設計理論依據的基礎上，通過利用“skeleton”和“PESS”去整合先驗信息進入BOIN設計，然后以與BOIN相同的操作步驟進行劑量探索和確定MTD或者RP2D。

其中“skeleton”指的是對當前臨床研究中各探索劑量水平毒性概率的估計值，用q1、q2、q3、……、qj表示。“skeleton”可以通過以下途徑獲得：

1. 通過歷史數據和真實世界證據所得，如通過Logistic模型或者非參數模型擬合；
2. 通過研究者的臨床經驗所得。

另一個概念“PESS”，指的是先驗有效樣本量（Prior Effective Sample Size），其取值的大小代表對先驗信息適當利用的程度。比如，總共有5個劑量水平，如果歷史數據提供的先驗信息第三個劑量水平最多，其次第一和第二個劑量水平同樣多，最后是第四和第五個劑量水平同樣多時，我們可以指定5個劑量水平的PESS分別為3，3，6，1，1。

PESS的指定主要取決于先驗信息的可靠性。當我們對先驗信息的利用是否準確比較有信心時，指定更大的PESS來借用更多的信息；當我們對先驗信息的利用是否準確沒有足夠的信心時，指定更小的PESS來借用更少的信息，以避免因先驗信息的不適當借用帶來偏倚。但是在實踐中，先驗信息的可靠性往往存在相當大的不確定性，因此，我們應該仔細選擇PESS，以便平衡試驗設計的效能和穩定性。作者推薦PESS的默認取值范圍為PESS∈[1/3(N/J),1/2(N/J)]。比如，有J=5個劑量水平，總的樣本量為N=30例，則推薦的各個劑量水平的PESS的取值范圍是[2，3]。

在了解了“skeleton”和“PESS”相關概念以及如何選擇后，接下來我們需要了解如何把“skeleton”和“PESS”整合到BOIN設計中。

在BOIN設計中，我們用到貝葉斯方法的地方就是在選擇劑量增減的邊界值λ_e和λ_d時，BOIN設計基于最小化做出劑量分配錯誤決定的概率，通過設定三個假設檢驗：

其中，當H₁成立時，表示我們需要做維持當前劑量水平繼續入組受試者的決定；當H₂成立時，表示我們需要做劑量遞增的決定；當H₃成立時，表示我們需要做劑量遞減的決定。通過貝葉斯方法我們就能夠得到劑量增減的邊界值如下：

圖1 表示目標毒性概率為30%，5個劑量水平，各劑量水平的“skeleton”分別為0.10、0.19、0.30、0.42、0.54以及各級量水平的“PESS”分別為2、2、2、2、2時的劑量增減決定表格

iBOIN設計的步驟：

圖2 iBOIN設計流程圖

• 第一步：在最低劑量水平或者事先規定的開始劑量水平入組受試者；
• 第二步：在當前劑量水平j下，根據當前劑量入組的受試者例數以及觀察得到的DLT例數，結合iBOIN設計的邊界值確定下一批受試者的入組劑量水平；
• 第三步：重復上面的過程，直到達到方案設定的最大樣本尺寸或方案中設定的終止標準；
• 第四步：試驗完成后，基于保序（isotonic）轉換后的毒性概率估計最接近目標毒性的劑量作為MTD或RP2D。

以上給大家簡單分享了在考慮歷史數據和真實世界證據時，提出的I期劑量探索試驗設計方法iBOIN設計的基本理論和相關操作步驟。因本人水平和理解有限，如有不對之處，歡迎大家批評指正。

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參考文獻

1.Zhou, Y., Lee, J.J., Wang, S., Bailey, S., & Yuan, Y. (2020). Incorporating historical information to improve phase I clinical trial designs (to be submitted).

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