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2021年4月1日，“替雷利珠單抗聯合化療對比單純化療一線治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究（RATIONALE 307研究）”在國際頂級臨床腫瘤期刊JAMAOncology（影響因子24.8）全文發表，中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授和上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授共同擔任第一作者。
該研究是首個在JAMA Oncology發表的國內自主研發的PD-1抗體應用于肺癌領域的臨床研究，建立了肺鱗癌中國一線治療新標準！RATIONALE 307研究的重磅發表標志著百濟神州在我國肺癌治療領域做出了巨大的貢獻，同時將中國研究成果帶入國際舞臺，在國際領域唱響中國之聲！
肺癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，我國是全球肺癌第一大國。2020年我國肺癌發病人數約81.6萬，死亡人數約71.5萬，均占世界首位。約65%的肺癌患者確診時已為局部晚期或發生遠處轉移，治療困難，預后較差1 2。近年來，靶向治療在驅動基因陽性的肺癌患者中取得了巨大成就，但是對于約占所有肺癌30%的肺鱗癌，EGFR（<4%）、ALK（<3%）等驅動基因突變比例極低，靶向治療舉步維艱3,4。
因此，在免疫治療探索成功以前，對于不適合手術切除或根治性放療的局部晚期（ⅢB期）和轉移性（Ⅳ期）肺鱗癌的治療仍以含鉑化療為主，治療選擇十分有限。傳統治療方案下晚期肺鱗癌患者的5年生存率不超過10%，臨床治療需求亟待滿足2。
近年來，免疫治療的出現給肺鱗癌患者帶來了新的希望。盡管如此，在中國局部晚期或轉移性肺鱗癌人群中，應用免疫治療的數據十分有限。尤其是對于不可手術或放療的ⅢB期肺鱗癌患者，過去缺乏應用免疫治療的證據。RATIONALE 307研究是中國首個、全球第二個成功的肺鱗癌一線免疫治療的Ⅲ期臨床研究。
此前，研究數據相繼在2020 ASCO、ESMO、CSCO、NACLC等多個全球頂級腫瘤學術大會亮相，驚艷了國內外的專家學者。基于RATIONALE 307研究的優異數據，2021年1月12日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已批準替雷利珠單抗聯合化療用于一線治療局部晚期或轉移性肺鱗癌患者。
本次RATIONALE 307研究全文發表于JAMA Oncology，展示出國際上對于替雷利珠單抗聯合化療作為局部晚期或轉移性肺鱗癌一線治療新標準的充分肯定。
“百”煉成鋼：
立足臨床實踐，創新研究設計
RATIONALE 307是一項開放標簽、隨機、三臂的Ⅲ期臨床研究（圖1）。納入360例未經過系統治療、組織學證實為ⅢB期或Ⅳ期的中國肺鱗癌患者，按1：1：1隨機分入替雷利珠單抗（200mg，D1）+紫杉醇（175mg/m，D1）+卡鉑（AUC5，D1）（Arm A，簡稱替雷利珠單抗聯合紫杉醇組）、替雷利珠單抗（200mg，D1）+白蛋白紫杉醇（100mg/m，D1/8/15）+卡鉑（AUC5，D1）（Arm B，簡稱替雷利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇組）、紫杉醇（175mg/m5 2 2 2，D1）+卡鉑（AUC5，D1）（Arm C，簡稱化療組）治療 。
主要終點是由獨立審查委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）、研究者評估的PFS、IRC評估的客觀緩解率（ORR）、IRC評估的緩解持續時間（DoR）以及不良事件（AE）發生率和嚴重程度。患者按疾病分期和腫瘤PD-L1表達分層 （< 1% vs. 1-49% vs. ≥50%）。
圖1：RATIONALE 307 研究設計
值得注意的是，RATIONALE 307研究創新性地同時納入了不適合手術切除或放療的ⅢB期和Ⅳ期患者，而此前的KEYNOTE 407研究并未入組局部晚期患者。RATIONALE 307研究首次為不適合手術切除或放療的局部晚期肺鱗癌患者免疫治療提供了有力證據。
霈然甘“澤”：
PFS、ORR和DoR獲益全面提升
1. 替雷利珠單抗聯合化療顯著延長PFS，無論疾病分期和PD-L1表達狀態均顯著獲益
截至2019年12月，中位隨訪8.6個月。結果表明，與單純化療相比，替雷利珠單抗聯合兩種化療方案均顯著延長了PFS（IRC評估）。替雷利珠單抗聯合紫杉醇組和聯合白蛋白紫杉醇組患者的中位PFS均達7.6個月，顯著高于化療組的5.5個月；與化療組相比，替雷利珠單抗聯合紫杉醇組和聯合白蛋白紫杉醇組患者的疾病進展風險分別顯著降低了47.6%（HR=0.524,P<0.001）和52.2%（HR=0.478,p＜0.001）（圖2）。
圖2：PFS（IRC評估）：替雷利珠單抗聯合紫杉醇組 vs 化療組（A）；替雷利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇組 vs 化療組（B）
無論疾病分期，替雷利珠單抗聯合化療均顯示出一致的PFS（IRC評估）獲益（表1）。在ⅢB期亞組中，替雷利珠單抗聯合紫杉醇組和聯合白蛋白紫杉醇組患者的中位PFS分別為9.8個月和11.0個月，優于化療組的5.6個月；與化療組相比，替雷利珠單抗聯合紫杉醇組和聯合白蛋白紫杉醇組患者的疾病進展風險分別顯著降低了60%和63%。
在Ⅳ期亞組中，替雷利珠單抗聯合紫杉醇組和聯合白蛋白紫杉醇組患者的中位PFS分別為7.6個月和7.4個月，優于化療組的5.2個月；與化療組相比，替雷利珠單抗聯合紫杉醇組和聯合白蛋白紫杉醇組患者的疾病進展風險分別顯著降低了43%和46%。
本研究入組的ⅢB期患者都是不適合手術切除或根治性放療的患者，與Ⅳ期患者一樣，只能考慮進行系統治療，接受傳統化療預后較差。上述研究結果表明，替雷利珠單抗聯合化療為患者帶來的PFS獲益與患者的疾病分期無關。
更值得關注的是，處于ⅢB期和Ⅳ期的患者接受單純化療的中位PFS非常接近（5.6個月和5.2個月），但ⅢB期患者接受免疫聯合治療后的mPFS提高較Ⅳ期患者更明顯，提示替雷利珠單抗聯合化療有望成為ⅢB期肺鱗癌患者潛在的治療選擇。
表1：不同疾病分期亞組的PFS（IRC評估）
無論PD-L1的表達狀態，替雷利珠單抗聯合化療較單純化療均延長了PFS（IRC評估）（圖3）。
圖3：不同PD-L1表達亞組的PFS（IRC評估）
2. 替雷利珠單抗聯合化療ORR近75%，不同PD-L1表達狀態ORR獲益一致
與單純化療相比，替雷利珠單抗聯合兩種化療方案均提高了患者的ORR（IRC評估）。替雷利珠單抗聯合紫杉醇組和聯合白蛋白紫杉醇組患者的ORR分別為73%和75%，顯著優于化療組的50%（表2）。
表2：ORR（IRC評估）
無論PD-L1的表達狀態，替雷利珠單抗聯合化療均顯示出一致的ORR獲益（圖4）。
圖4：不同PD-L1表達亞組的ORR（IRC評估）
3. 替雷利珠單抗聯合化療的DoR約為單純化療的兩倍
與單純化療相比，替雷利珠單抗聯合兩種化療方案均提高了患者的DoR（IRC評估）。替雷利珠單抗聯合紫杉醇組和聯合白蛋白紫杉醇組的DoR分別為8.2個月和8.6個月，高于化療組的4.2個月。
磐石之“安”：
替雷利珠單抗聯合化療耐受性良好
安全性方面，三組因AE導致任意治療終止的發生率分別為12.5%、29.7%和15.4%。各組中，最常見的≥3級AE均為中性粒細胞計數下降，與已知的化療毒性一致。≥3級治療相關不良事件（TRAE）在三組中發生率相似，分別為85.8%、83.9%和80.3%（表3）。
表3：安全性
RATIONALE 307研究是中國首個、全球第二個成功的肺鱗癌一線免疫聯合治療的Ⅲ期臨床研究，并且開創性地為不適合手術切除或放療的局部晚期肺鱗癌患者免疫治療提供了證據，對于中國肺鱗癌患者免疫治療的臨床實踐具有重要的指導意義，同時也體現了百濟神州先進的研發技術與理念。
基于RATIONALE 307研究的優異結果，NMPA已批準替雷利珠單抗聯合化療用于一線治療局部晚期或轉移性肺鱗癌患者。并且，替雷利珠單抗已納入國家醫保藥品目錄，醫保價格低至2180元/支（100mg），降幅高達80%，切實減輕了患者的經濟負擔，大大提高了藥物的可及性。
作為唯一獲批肺鱗癌適應癥且有中國患者大樣本Ⅲ期臨床研究驗證的PD-1抗體，憑借療效、安全性及經濟學的多重優勢，替雷利珠單抗很好地填補了中國局部晚期和轉移性肺鱗癌患者免疫治療的空白。
替雷利珠單抗在肺癌領域布局廣泛，現已開展多個肺癌領域的Ⅲ期臨床試驗，涵蓋肺癌不同病理類型及治療的不同階段。基于RATIONALE 304研究，晚期非鱗狀NSCLC一線治療適應癥將在不遠的將來獲得批準。基于RATIONALE 303研究，晚期NSCLC二/三線治療適應癥申請也已被NMPA受理。隨著未來更多數據的公布以及適應癥的批準，替雷利珠單抗將充分施展臨床潛力，為更多患者提供更為優化的治療方案。
作為民族制藥企業，百濟神州自主研發的創新型抗腫瘤新藥研究不斷登上國際學術舞臺，打破了既往國際制藥企業壟斷的勢頭。百濟神州立足中國，放眼世界，于2021年1月12日與全球制藥巨頭諾華達成就替雷利珠單抗在全球多個國家的開發、生產與商業化的合作與授權協議，首付款高達6.5億美元、總交易金額超過22億美元，創下了國內單品種藥物授權交易金額最高記錄。
百濟神州與諾華的強強聯手，標志著百濟神州堅持走自主研發的全球化發展道路及公司研發實力得到了巨大認可，也標志著替雷利珠單抗作為一款與眾不同的國際品質的PD-1抗體得到了充分肯定！
參考文獻
1. Latest global cancer data:Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020.
2. Woodard,GA , Jones KD, Jablons DM. Lung Cancer Staging and Prognosis[J].Cancer Treatment &Research,2016,170:47.
3. William D. Travis, MD.Pathology of Lung Cancer[J]. Clin Chest Med 2011;32:669-692.
4. Fred R Hirsch, Keith M Kerr, Paul A Bunn Jr,et al.Molecular and Immune Biomarker Testing in Squamous-Cell Lung Cancer: Effect of Current and Future Therapies and Technologies[J]. Clin Lung Cancer. 2018 Jul;19(4):331-339.
5.Jie Wang, Shun Lu, Xinmin Yu,et al.Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatmentfor Advanced Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer A Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. Published online April 1, 2021.
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