國產PD-1免疫治療晚期肝癌效果良好，國際研究同步已經啟動

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根據世界衛生組織（WHO）最新公布的《2020年全球癌癥統計報告》顯示，中國原發性肝癌的新發病例數占全球45.3%，從總體上看，肝癌的預后很差，發病率與死亡率之比達到1:0.9，我國的5年生存率僅為12.1%，嚴重地威脅人民的生命和健康。

但是近年來，我國肝癌創新藥物的研發已經走到了免疫聯合療法的前沿。以君實生物的特瑞普利單抗為例，在特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗一線治療晚期肝細胞癌II期臨床試驗中，出現了令人欣喜的數據結果，這表明擁有我國自主知識產權的創新藥物能夠為肝癌患者帶來具有國際水準的治療選擇。

1 新興免疫療法

為晚期肝癌患者帶來全新的治療格局

肝癌治療方法包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、經動脈化療栓塞（TACE）、放射治療、全身治療等多種手段，合理治療方法的選擇需要有高級別循證醫學證據的支持，同時也需要考慮地區經濟水平的差異。目前對于晚期肝癌病人來說，有效的系統治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關癥狀，提高生活質量，延長生存時間。

近年來，以抗PD-1單抗免疫治療藥物為代表的新興免疫療法為晚期肝癌的系統治療格局帶來了全新的改變。免疫治療具有獨特的作用機理，通過與靶向藥等傳統療法的聯用，免疫聯合療法展現出了1+1>2的治療潛力，成為中晚期肝細胞肝癌患者一線治療的標準和探索未來肝癌系統治療的新的趨勢。

以免疫治療+抗血管生成靶向藥物的聯合為例。研究發現，在大多實體瘤患者中，血管異常能幫助腫瘤來逃避免疫系統的攻擊。多項研究證實血管內皮生長因子（VEGF）會阻礙樹突細胞的成熟，同時上調骨髓來源抑制細胞、調節性T細胞這些免疫抑制細胞的水平，形成免疫抑制的腫瘤微環境。VEGF抗血管生成藥物可以在這些環節上活化免疫，糾正腫瘤免疫抑制的微環境，促進樹突狀細胞成熟。

同時，除了免疫協同作用外，抗血管生成藥物還可以抑制新生血管形成，使腫瘤血管的結構和功能正常化，改善缺氧環境，促進T細胞以及藥物的有效遞送。總而言之，此類靶向藥物可使異常的腫瘤血管系統正常化，來增加免疫效應細胞的浸潤，即將免疫抑制的腫瘤微環境（TME）轉變為免疫增強的腫瘤微環境。

像過去一直認為無法治療的肝內膽管細胞癌，包括已經轉移至腹腔和盆腔后無法通過手術切除的患者，如今通過腫瘤免疫治療，甚至可以使III~IV期的腫瘤患者，逐漸轉化為可通過手術切除進行治療。

以君實生物的特瑞普利單抗為例，在肝癌治療領域已經涵蓋早期到晚期的肝癌聯合療法、輔助治療等多種形式，不論是覆蓋的廣度還是臨床方案的豐富性和創新性，均已走到國內乃至全球的前列。

2 本土PD-1免疫聯合療法

II期試驗突破晚期肝癌治療困境

2020年5月28日-12月21日，由北京腫瘤醫院郝純毅教授牽頭，在全國6家中心開展了特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗一線治療晚期肝細胞癌II期研究。該II期研究初期分析的數據結果表現不俗，這表明擁有我國自主知識產權的創新藥物已能夠為肝癌患者帶來具有國際水準的治療選擇。

此次研究共納入54名既往未接受過系統治療且不可根治的局部晚期或轉移性肝細胞癌患者，其中87%的患者伴有慢性乙型肝炎且超過一半的患者存在肝外轉移。通過對至少完成2次腫瘤學評估的44例患者進行數據總結和分析，同時獨立影像評審基于mRECIST腫瘤學評估標準進行的療效評估顯示，特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗使肝癌患者的客觀緩解率達到47.7%。客觀緩解率是指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的患者的比例，如今47.7%的客觀緩解率代表了極大的臨床意義。

中山大學孫逸仙紀念醫院陳亞進教授對此談到，這是一項突破性的數值，對比當前的肝細胞癌的免疫聯合治療可以發現，這一數值已高于國際上已有報道的多數晚期肝癌治療方案。

另外，更大的意義在于這種客觀緩解率所代表的腫瘤縮小甚至消失程度，為外科手術提供了更大的治療機遇。目前手術治療還是肝癌獲益的最主要手段，如果中、晚期肝癌患者可獲得40%以上的客觀緩解率，說明臨床上可以通過手術進行切除，這對于患者獲得長期的高質量生存意義重大。

值得注意的是，目前研究中所發生的治療相關的不良事件多數表現為輕度的一、二級，沒有四級及以上的嚴重不良事件出現。北京大學腫瘤醫院郝純毅教授認為，特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗在肝癌一線人群中，其耐受性和安全性是良好的。

總結II期研究數據得出，特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗一線治療晚期肝癌，其安全性和耐受性良好，且有效改善了肝癌患者的預后。

3 III期臨床研究正式啟動，

中國肝癌分期標準引入其中

基于II期研究的積極數據，近日，由中山醫院樊嘉院士牽頭的III期臨床研究正式啟動，計劃在中國大陸、中國臺灣、新加坡等多個區域同時開展，將納入280例肝細胞癌患者。這項國際多中心、開放標簽、隨機對照的關鍵注冊III期臨床研究將對比特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗與索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌的安全性及療效。

本次III期試驗研究的亮點在于，在設計分析中除了經典的巴塞羅那分期標準（BCLC）外，還會使用中國肝癌分期標準（CNLC）進行療效亞組分析。一直以來，中國晚期肝癌患者在流行病學、病因特征及我國臨床治療實踐等方面均與歐美等國家存在差異。

中國約85%的肝癌患者具有乙肝病毒感染的背景，而已知的抗腫瘤治療（包括肝動脈介入治療、分子靶向治療、系統化療和放療等）均有激活肝炎病毒的潛在可能。而病毒復制活躍和肝炎活動，往往進一步損害患者的肝功能，明顯地影響抗腫瘤治療的實施和效果。但是目前公示的III期臨床研究結果，多以巴塞羅那分期標準作為不同期別的亞組療效分析。

因此，樊嘉院士強調，使用CNLC用于療效的亞組分析，不僅可以更好地評估特瑞普利單抗聯合治療方案在中國晚期肝癌患者中的臨床價值，還能夠進一步完善免疫聯合治療在晚期肝癌中的循證醫學證據，這是既往其他同類臨床試驗所不具備的，對于我國晚期肝癌規范化治療顯得尤為重要。

針對中國高發、高死亡率的肝癌，君實生物將基于已往的探索，進一步提升肝癌療法的有效率，從機制出發通過免疫和靶向藥物等療法聯用所產生的協同互補效應，為肝癌患者帶來更大的臨床獲益。

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