替雷利珠單抗登上了臨床腫瘤期刊JAMA Oncology，中國科學家又一次閃耀全球

2021年4月1日，“替雷利珠單抗聯合化療對比單純化療一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌的隨機Ⅲ期臨床研究（RATIONALE 307研究）”于國際著名臨床腫瘤期刊JAMA Oncology（影響因子24.8）發表，中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授和上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授共同擔任第一作者，王潔教授為通訊作者。

RATIONALE 307研究是中國首個、全球第二個獲得陽性結果的肺鱗癌一線免疫治療的III期臨床研究，研究數據相繼在2020年ASCO、ESMO、CSCO、NACLC等多個全球頂級腫瘤學術大會亮相，以大樣本中國患者數據確證了替雷利珠單抗聯合化療的療效及安全性顯著優于單純化療方案。

基于該研究的卓越數據，2021年1月12日，替雷利珠單抗聯合化療已正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌的一線治療。此次RATIONALE 307研究再次榮登國際知名學術舞臺，彰顯該研究的含金量及其對于我國乃至全球肺癌治療領域的重要價值。

（JAMA Oncology 原文截圖）

研究背景——晚期肺鱗癌生存改善迫在眉睫，免疫治療開啟全新治療時代

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，肺癌的高發病率和死亡率給社會、經濟帶來沉重負擔。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%～85%，肺鱗癌是其獨特的組織學亞型，約占NSCLC的30%。肺鱗癌以中央型多見，容易累及大血管，與腺癌相比，晚期肺鱗癌患者的預后更差，有效的全身治療成為改善晚期肺鱗癌患者預后的主要手段和希望。

近20年來，相較于非鱗NSCLC，鱗癌的治療進展緩慢，驅動基因突變在鱗癌的發生率僅約為5%（腺癌約為68.3%）。有效驅動基因靶點的缺乏使肺鱗癌靶向治療研究舉步維艱。在免疫治療探索成功以前，晚期肺鱗癌的全身治療以含鉑化療為主，方案的選擇和療效均極其有限，總體預后差，臨床治療需求亟待滿足。

KEYNOTE-407研究奠定了免疫治療聯合化療在晚期肺鱗癌一線治療的地位。基于此研究，NCCN、ESMO及CSCO等國內外權威指南自2019年起就已將PD-1單抗聯合卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇作為晚期肺鱗癌一線治療推薦。

然而，國內可用的免疫治療藥物種類及可及性均十分有限，遠不能滿足臨床需求，亟需中國研究探索更多療效和可及性兼備的免疫治療藥物。RATIONALE 307研究的陽性結果使替雷利珠單抗聯合紫杉醇類藥物/卡鉑方案順利獲批為肺鱗癌的標準一線治療，亦為該藥走向世界、服務于全球患者奠定了堅實的基礎。

值得強調的是，相較于KEYNOTE-407研究僅納入Ⅳ期患者，RATIONALE 307研究同時入組了不適合根治性手術或放療的ⅢB期患者人群，不僅為晚期肺鱗癌的免疫治療增添了中國的數據，亦為不能接受根治性手術或放療的ⅢB患者的免疫治療提供了高級別的循證醫學證據。

研究結果——以優秀循證醫學證據，給予肺鱗癌患者更多治療希望

研究設計：

RATIONALE 307研究是在我國國內46家研究中心開展的多中心、開放標簽、隨機對照Ⅲ期臨床試驗，旨在評估替雷利珠單抗聯合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡鉑對比紫杉醇聯合卡鉑一線治療晚期（ⅢB/Ⅳ期）鱗狀NSCLC的療效和安全性。

研究在2018年7月至2019年6月期間共篩選了360例鱗狀NSCLC患者，以1:1:1比例隨機分配進入替雷利珠單抗（200 mg，D1）+紫杉醇（175 mg/m²，D1）+卡鉑（AUC 5，D1）（Arm A，簡稱替雷利珠單抗聯合紫杉組）、替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇（100 mg/m²，D1/D8/D15）+卡鉑（Arm B，簡稱替雷利珠單抗聯合白紫組）、紫杉醇+卡鉑組（Arm C，簡稱單純化療組）。

患者按疾病分期和腫瘤PD-L1表達分層（< 1%、1-49%及≥50%）。主要終點是由獨立審查委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS IRC）。次要終點包括總生存期（OS）、研究者評估的無進展生存期（PFS INV）、IRC評估的客觀緩解率（ORR）、IRC評估的緩解持續時間（DoR），以及不良事件發生率和嚴重程度（AEs）。

RATIONALE 307研究設計

研究結果：

截至2019年12月，中位研究隨訪8.6個月，替雷利珠單抗聯合紫杉組與聯合白紫組各有63例（52.5%）、66例（55.5%）患者仍在治療中，單純化療組有54例患者（44.6%）交叉接受替雷利珠單抗單藥治療；替雷利珠單抗聯合紫杉組與聯合白紫組患者替雷利珠單抗中位治療周期數均為10周期（范圍分別為1-20周期和1-19周期）；替雷利珠單抗聯合紫杉組、替雷利珠單抗聯合白紫組和單純化療組化療的中位治療周期分別為4.5周期、4周期和4周期。

• 替雷利珠單抗聯合化療顯著改善了晚期鱗狀NSCLC 患者的PFS

相較于單純化療組，替雷利珠單抗聯合紫杉組與聯合白紫組在主要終點PFS上均顯著延長[7.6個月對5.5個月，風險比（HR）=0.52，P<0.001；7.6個月對5.5個月，HR=0.48，P<0.001]，分別顯著降低患者疾病進展風險48%和52%。

三組PFS數據

• ⅢB期與Ⅳ期的肺鱗癌患者PFS均顯著獲益

RATIONALE 307研究是首個將不適合根治性手術或放療的ⅢB期肺鱗癌患者納入PD-1單抗聯合化療的Ⅲ期臨床研究之一，并且研究中ⅢB期和Ⅳ期的患者均被隨機分配接受聯合治療或單純化療，亞組分析結果顯示：

ⅢB期亞組的mPFS分別為9.8個月（替雷利珠單抗聯合紫杉組），11.0個月（替雷利珠單抗聯合白紫組）和5.6個月（單純化療組）；相較于單純化療組，疾病進展風險分別下降59.8%和62.8%。

Ⅳ期亞組的mPFS分別為7.6個月（替雷利珠單抗聯合紫杉組），7.4個月（替雷利珠單抗聯合白紫組）和5.2個月（單純化療組）；相較于單純化療組，疾病進展風險分別下降43%和46.3%。

ⅢB期和Ⅳ期亞組的患者PFS數據

結合以上數據發現，替雷利珠單抗聯合化療為患者帶來的PFS獲益與患者的疾病分期無關。更值得關注的是，不能接受根治性手術或放療的ⅢB期患者和Ⅳ期患者接受單純化療的mPFS非常接近（5.6個月和5.2個月），但ⅢB期亞組患者接受免疫聯合治療后的mPFS提高較Ⅳ期患者更明顯，提示替雷利珠單抗聯合化療有望成為不能接受根治性手術或放療的ⅢB期肺鱗癌患者潛在的治療選擇。

• 無論PD-L1表達水平，患者PFS和ORR均顯著獲益

相較于單純化療組50%的ORR和4.2個月的DoR，替雷利珠單抗聯合紫杉組與聯合白紫組均顯示出更高的ORR（73%、75%）和更長的DoR（8.2個月、8.6個月）。

三組患者的治療緩解情況

各PD-L1表達亞組均顯示，替雷利珠單抗聯合紫杉組與聯合白紫組的PFS和ORR均顯著獲益。

• 替雷利珠單抗聯合化療治療晚期肺鱗癌安全可耐受

替雷利珠單抗聯合紫杉組、替雷利珠單抗聯合白紫組和單純化療組因不良事件（AE）導致治療終止的發生率分別為12.5%、29.7%和15.4%。各組中，最常見的≥3級AE均為中性粒細胞計數下降，與已知的化療毒性一致。≥3級治療相關不良事件（TRAE）在三組中發生率相似，分別為85.8%、83.9%和80.3%。

三組安全性分析數據

研究結論：

在晚期鱗狀NSCLC患者一線治療中，替雷利珠單抗聯合化療可顯著延長患者的PFS（7.6個月 vs. 7.6個月 vs. 5.5個月），顯著提高治療的ORR（73% vs. 75% vs. 50%），且不需要考慮PD-L1表達水平，同時替雷利珠單抗聯合化療治療安全可耐受，是治療晚期鱗狀NSCLC的首選方案之一。

百尺竿頭——結構優勢作載，肺癌廣泛布局，可及兼程并進，達濟全球可期

作為目前唯一成功對Fc段進行特殊基因工程改造的PD-1單抗，替雷利珠單抗在臨床前研究中所顯示的獨特結構優化使之具有避免抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP）、Fab段徹底持久阻斷PD-1/PD-L1結合、半衰期長、抗腫瘤活性強等四大主要藥學優勢。這些優勢是前期系列研究成功的基礎，亦為未來探索更加廣闊的臨床應用前景提供了方向。

RATIONALE 307研究在國際權威期刊的發表，是國際學術界對中國智慧與成果的高度認可，也是替雷利珠單抗聯合化療方案卓越臨床價值的生動體現——為Ⅳ期肺鱗癌患者提供中國方案、為失去局部治療機會的ⅢB期患者提供了有效的治療方案。

基于該III期臨床研究堅實的陽性數據，替雷利珠單抗一線治療晚期肺鱗癌新適應證已于近期在國內獲批，亦是第一個在肺鱗癌治療中獲批的我國原創抗PD-1新藥。基于RATIONALE 304研究的晚期非鱗癌NSCLC一線治療適應證的獲批亦指日可待。

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