哌柏西利真實世界一線治療再添新證，轉化為延長總生存期

*僅供醫學專業人士閱讀參考

哌柏西利+來曲唑在真實世界整體人群和各亞組中的PFS改善與隨機對照研究一致，且都轉化為OS獲益。

內分泌治療是無內臟危象的絕經后激素受體陽性且人表皮生長因子受體-2陰性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的首選治療方式，但是耐藥情況的發生在一定程度上降低了內分泌治療的效果。研究發現，乳腺癌細胞周期調節失控如細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）活性增加是導致內分泌耐藥的重要原因之一。

CDK4/6抑制劑的出現改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床實踐，多項研究顯示，CDK4/6抑制劑能夠有效克服內分泌治療耐藥，延長患者無進展生存期（PFS），甚至延長總生存期（OS）。CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療現已成為國內外指南HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療的I級推薦。而近期發布在Breast Cancer Research雜志上的一項真實世界研究結果為CDK4/6抑制劑的臨床應用提供了更多依據。

圖1. 哌柏西利+來曲唑真實世界研究

哌柏西利+來曲唑可以實現OS獲益

II期PALOMA-1研究和Ⅲ期PALOMA-2研究均顯示，哌柏西利聯合第三代芳香化酶抑制劑來曲唑（LET）較LET單藥顯著延長PFS。PALOMA-1研究中聯合治療組較單藥組的OS也有所延長，但是未達到顯著性差異。PALOMA-2研究的OS數據尚未成熟。那么在真實世界中，哌柏西利聯合芳香化酶抑制劑治療的獲益如何呢？

在這項納入了Flatiron健康分析數據庫中1430例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的回顧性真實世界研究中，與接受LET單藥一線治療的患者相比，接受哌柏西利+LET一線治療的患者的真實世界無進展生存期（rwPFS）在未校正基線、使用逆處理概率加權（sIPTW）法和傾向得分匹配（PSM）法分析中（P<0.0001）均得到顯著延長，與隨機對照研究PFS結果一致。

令人驚喜的是，該研究證實哌柏西利+LET治療可以帶來OS獲益。在未校正基線的分析中，哌柏西利+LET組和LET組的中位OS分別為未達到和40.3個月（HR=0.63，95% CI：0.54-0.75，P<0.0001）。使用sIPTW法校正后的兩組中位OS分別為未達到和40.3個月(HR=0.66，95% CI：0.53–0.82，P=0.0002）。使用PSM法分析的兩組中位OS分別為未達到和43.1個月(HR=0.58，95% CI：0.46–0.73，P<0.0001），與LET單藥治療相比，哌柏西利+LET治療可以降低42%的死亡風險（圖2）。通過界標分析（landmark analyses）發現，隨訪2年后，哌柏西利+LET組的OS率為78.3%，LET組的OS率為68.0%。隨訪3年后，哌柏西利+LET組和LET組的OS率分別為64.8%和53.2%。

圖2. 兩組OS比較

在PALOMA-2研究中，哌柏西利+LET給所有亞組人群帶來PFS獲益，包括＜65歲和≥65歲的人群，合并內臟轉移的人群和僅骨轉移的人群 。這項真實世界研究進一步證實，哌柏西利+LET可以給所有亞組帶來一致的PFS和OS獲益。

對于內臟轉移和僅骨轉移患者，哌柏西利+LET同樣可以帶來OS改善

既往研究表明，有內臟轉移的晚期乳腺癌患者預后較差。國內一項回顧性分析納入了280例晚期乳腺癌患者，評估患者臨床病理特征、復發轉移情況以及生存情況，結果顯示內臟轉移患者中位OS顯著低于非內臟轉移患者，提示內臟轉移是晚期乳腺癌患者預后的獨立影響因素。

在哌柏西利真實世界研究中，對于合并和未合并內臟轉移的患者，哌柏西利+LET帶來相似的rwPFS和OS獲益，證實哌柏西利+LET是合并內臟轉移的HR+/HER2-晚期乳腺癌的有效治療方案（圖3）。

乳腺癌骨轉移一般不直接構成生命威脅，不合并內臟轉移的患者生存期相對較長。中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦，對于HR+、疾病進展相對緩慢、非內分泌耐藥原發性的患者，應優先考慮內分泌治療。由該真實研究可見，對于僅骨轉移的患者，哌柏西利+LET是合理的治療方案（圖3）。

圖3. 亞組OS分析

哌柏西利+LET驗證PFS在各亞組中具有顯著獲益

在該項真實世界研究中，入組患者年齡≥18歲，患者此前未接受CDK4/6抑制劑、芳香酶抑制劑、氟維司群、他莫昔芬、雷洛昔芬或托瑞米芬治療。亞組分析發現，對于年輕患者（18-50歲）和老年患者（51-69歲及≥70歲），哌柏西利+LET帶來的rwPFS（圖4）和OS獲益（圖3）一致。

圖4. 亞組rwPFS分析

專家點評

哌柏西利真實世界研究

為臨床決策提供重要依據

隨機臨床試驗為臨床決策提供了強有力的依據，但是僅有3%的乳腺癌患者參與到臨床試驗中。真實世界研究納入了不符合臨床試驗入組標準的患者，在不同的患者群體中評估了治療方案的療效和安全性，成為臨床決策依據的重要補充。

PALOMA-1研究和PALOMA-2研究顯示，哌柏西利聯合LET治療較LET單藥聯合治療顯著提升PFS。在這一真實世界研究中，哌柏西利聯合LET治療的PFS獲益再次得到了驗證，在HR+/HER2-晚期乳腺癌整體人群和全部亞組人群均帶來顯著PFS改善，與PALOMA-1和PALOMA-2研究結果一致。

PFS的顯著延長為OS獲益打下了堅實的基礎。在真實世界研究的總體人群中，哌柏西利聯合LET一線治療方案降低了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者42% 的死亡風險，在包括內臟轉移或僅骨轉移人群，絕經前和絕經后人群的所有亞組中，也體現了同樣的OS獲益。這一研究結果進一步證實了哌柏西利聯合LET方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中的卓越療效，鞏固了其一線標準治療地位。

專家簡介

徐兵河教授

國家癌癥中心/中國醫學科學院、北京協和醫學院腫瘤醫院，主任醫師，長聘教授，博士生導師

國家新物（抗腫瘤）臨床研究中心（GCP中心）主任

國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會主任委員

國家抗腫瘤藥物臨床監測專家委員會主任委員

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主任委員

北京腫瘤學會副理事長兼秘書長

國家藥典委員會委員

國家藥品監督管理局新藥和器械審評專家

參考文獻

[1]Angela DeMichele, Massimo Cristofanilli, Adam Brufsky. et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2? metastatic breast cancer in US real-world clinical practice[J].Breast Cancer Research. 2021.

產品信息摘要（PS）

【藥品信息】

商品名稱：愛博新 / IBRANCE

通用名稱：哌柏西利膠囊

劑型：膠囊

主要成份：哌柏西利， 其化學名稱為：6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。

分子式：C24H29N7O2

分子量：447.54

【適應癥】

本品適用于激素受體（HR） 陽性、人表皮生長因子受體 2（HER2） 陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌，應與芳香化酶抑制劑聯合使用作為絕經后女性患者的初始內分泌治療。

【用法用量】

應由具抗癌藥物使用經驗的醫生開始并監督本品治療。

推薦劑量：哌柏西利的推薦劑量為 125 mg，每天一次，連續服用 21 天，之后停藥 7 天（3/1 給藥方案）， 28 天為一個治療周期。治療應當持續進行，除非患者不再有臨床獲益或出現不可接受的毒性。

當與哌柏西利聯用時， 芳香化酶抑制劑使用具體請參見批準的說明書中的劑量方案給藥。

給藥方法：口服。應與食物同服， 最好隨餐服藥以確保哌柏西利暴露量一致。哌柏西利不得與葡萄柚或葡萄柚汁同服。

哌柏西利膠囊應整粒吞服（吞服前不得咀嚼、 壓碎或打開膠囊） 。如果膠囊出現破裂、 裂紋或其他不完整的情況， 則不得服用。

應鼓勵患者在每天大約相同的時間服藥。如果患者嘔吐或者漏服，當天不得補服。應照常進行下次服藥。

劑量調整: 建議根據個體安全性和耐受性調整哌柏西利的劑量（詳見說明書）。

【禁忌】

對活性成分或任一輔料過敏者禁用。禁止使用含圣約翰草的制品。

【警告】無

【藥物相互作用】

應避免與強效 CYP3A 抑制劑、強效 CYP3A 誘導劑合用。

根據體外研究數據，預計哌柏西利與 P-gp 或 BCRP 的底物類藥品合并用藥可增加它們的治療作用和不良反應。

哌柏西利可增加攝取轉運體有機陽離子轉運蛋白 OCT1 底物類藥品的暴露量。（其他藥物相互作用詳見說明書）

【藥物過量】

尚無針對哌柏西利的特效解毒藥。如果哌柏西利用藥過量，可能出現胃腸道（如，惡心、嘔吐） 和血液學（如，中性粒細胞減少癥） 毒性，應給予一般的支持性治療。

【不良反應】

接受哌柏西利治療的患者報告的最常見（≥20%）的任何級別的不良反應為中性粒細胞減少癥、感染、白細胞減少癥、疲乏、惡心、口腔炎、貧血、腹瀉、脫發和血小板減少癥。哌柏西利的最常見（≥2%）的≥3 級不良反應為中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、 感染、貧血、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、疲乏和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高。（詳見說明書）

【注意事項】

絕經前/圍絕經期女性，接受哌柏西利與芳香化酶抑制劑聯合治療時，必須進行卵巢切除或使用促黃體生成激素釋放激素（LHRH） 激動劑抑制卵巢功能。

應在哌柏西利治療開始前、 每個周期開始時、前兩個周期的第 15 天以及出現臨床指征時監測全血細胞計數。對于出現 3 或 4 級中性粒細胞減少癥的患者，建議中斷給藥、減少劑量或延遲開始治療周期，并進行密切監測。

應監測患者的感染體征和癥狀并且適當時應給予治療。患者在出現任何骨髓抑制或感染體征或癥狀時立即報告，例如發熱、寒戰、頭暈、氣短、無力或出血和/或瘀傷傾向加重。

用細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6（CDK4/6）抑制劑（包括哌柏西利）與內分泌治療聯用的患者，可能會發生嚴重，威脅生命或致命的間質性肺病（ILD）和/或肺炎。

重度 ILD 或肺炎患者應永久停用哌柏西利。中度或重度肝、腎損傷者慎用。有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治療期間必須使用一種高效的避孕方法。

哌柏西利含乳糖。（其他注意事項詳見說明書）

【貯藏】

室溫保存。開封后的藥品請保存于原包裝瓶內。

【有效期】

36 個月

【藥品上市許可持有人】

名稱：Pfizer Europe MA EEIG

注冊地址：Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgium

PP-IBR-CHN-0458 Expiration Date: 2023-4-6

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