侖伐替尼等肝癌新藥在全國醫保上市，為國內肝癌治療帶來風暴

自2018年以來，以侖伐替尼為代表的肝癌靶向治療和PD-1免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療藥物為我國肝癌的治療帶來了一場“史無前例”的風暴。尤其是靶向和免疫藥物的聯合治療策略，以及系統治療與肝癌外科手術、介入等局部治療手段的橫縱聯合所展現的“威力”以及潛力，讓包括肝膽外科、放射介入、腫瘤內科在內的肝癌治療界耳目一新，激動不已。

這些威力翻倍的系統治療“核彈頭”不但正促進肝癌治療界的“大融合”，而且將革新理念、改變臨床實踐、重塑治療格局。2021年3月1日，納入侖伐替尼等肝癌系統治療藥物的《2020版國家醫保報銷目錄》正式啟用，標志著這場肝癌治療“大變革”的正式啟動。

2021年3月27日，于廣州召開的“樂享新生 -侖伐替尼全國醫保上市會”吸引了國內肝癌治療各界的頂級專家齊聚羊城。各界“大咖”在共同見證并慶祝這一對于我國肝癌治療具有歷史意義時刻的同時，也帶來了一場完全著眼未來的肝癌綜合治療的學術“交響樂”。

中國工程院院士、中華醫學會副會長鄭樹森院士和中山大學附屬第一醫院梁力建教授擔任名譽主席；中山大學孫逸仙紀念醫院肝膽外科主任陳亞進教授，中山大學腫瘤防治中心肝臟外科主任、中山大學肝癌研究所所長陳敏山教授作為主席團分別為大會發表精彩致辭。

大會分為 “樂轉乾坤”、 “創介未來”，以及“樂享未來”三個“樂章”， 分別聚焦不可手術切除肝癌轉化治療的發展和思考，中期肝癌介入聯合系統治療的策略進展和未來展望，以及靶向聯合免疫治療的最新進展和真實世界案例分享。

轉化降期 樂轉乾坤

“樂轉乾坤”篇章分別由華西醫院肝臟外科肝臟移植中心主任文天夫教授，復旦大學附屬中山醫院肝臟外科副主任、復旦大學肝癌研究所副所長孫惠川教授和復旦大學附屬華山醫院外科主任醫師陳進宏教授做主題發言。

外科手術切除是目前最有可能為肝癌患者帶來長期生存的手段，但是，在我國超過60%的肝癌在發現時已進展為不可切除的晚期肝癌。如何讓更多不可切除肝癌轉化為手術可切除肝癌成為當前肝癌治療的一個熱點話題，也是肝癌臨床研究的一個重要方向。侖伐替尼聯合免疫治療帶來的高客觀緩解率（ORR）以及疾病控制率(DCR)顯然為不可切除肝癌的轉化治療帶來了全新機遇。

2018年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會首次公布了侖伐替尼聯合PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（俗稱的“可樂組合” ）一線治療不可切除肝細胞癌的Ib期研究結果，展示了侖伐替尼聯合PD-1單抗的威力。2020年ASCO大會公布的更新研究結果顯示， 根據mRECIST標準評估的“可樂”組合的ORR達到46%，中位總生存（mOS）達到22.0個月。

2020年ASCO發布KEYNOTE-524更新數據，

ORR 46% (mRECIST per IIR)， DCR 88% (mRECIST per IIR)， mOS 22.0個月

文天夫教授指出， 肝癌系統治療藥物，尤其是侖伐替尼等多靶點小分子抗腫瘤藥物及其與免疫治療的聯合策略帶來更高的ORR，拓寬了外科手術指征，讓那些不可切除的晚期肝癌在腫瘤降期后轉化為可手術切除，使以前不能治愈的晚期肝癌患者獲得治愈的機會。

侖伐替尼聯合PD-1類藥物提高ORR，為轉化治療帶來更多可能

在2020 ASCO會議上，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士和周儉教授帶領的肝臟外科團隊匯報了真實世界中侖伐替尼等靶向藥物聯合不同PD1抗體用于不可切除肝癌轉化轉化治療的療效。結果顯示，截至研究發表時，在納入研究的60例患者中已有11例患者（18.3%）符合切除標準，9例實施了手術切除。在本次大會上，孫惠川教授分享了具體案例。

孫惠川教授認為，未來局部治療聯合系統藥物在肝癌降期轉化治療中可發揮更大的作用，具有更廣闊的應用前景。

多種局部和系統治療模式的聯合成為轉化治療研究熱點

另外一個肝癌外科當前關注的熱點話題是肝癌術后復發的預防。雖然手術切除是當前肝癌治療的一個最主要的手段，但是手術五年復發率達60%，術后高復發率是阻礙肝癌治療效果提升的一個最主要的障礙。

在2020年ASCO大會上，復旦大學附屬華山醫院外科團隊牽頭開展的侖伐替尼聯合肝動脈化療栓塞（TACE）用于術后復發高危肝細胞癌患者治療的臨床研究LANCE（NCT03838796）發布中期分析結果。

結果顯示該聯合治療方案相比單純TACE方案可延長無病生存（DFS）時間， 中位DFS為12.0 （95% CI 8.0-NA）個月，TACE組為8.0（95% CI 6.0-12.0），聯合治療組疾病復發風險降低50%（HR, 0.5, 95% CI， 0.3-1.0， p=0.0359）。

LANCE研究初步結果

當前在預防肝癌術后高危復發治療領域， 除抗病毒治療和TACE之外，其它手段都缺乏高級別循證醫學證據， 迫切需要獲得驗證的新的治療策略。侖伐替尼治療不可切除肝細胞癌帶來的無進展生存期（PFS） 、疾病進展時間（TTP） 、ORR等方面侖伐替尼均顯著優于索拉非尼。

陳進宏教授指出，雖然TACE是術后高危復發風險患者的一個有效輔助治療手段， 但是單純用TACE的療效可能還是有限的。LANCE研究選用TACE聯合侖伐替尼這樣的一個強強組合作為輔助治療方案，以提高療效。

橫縱聯合 創介未來

“創介未來”由蘇州大學附屬第一醫院介入治療科朱曉黎教授，中山大學附屬腫瘤醫院影像與微創介入中心趙明教授和中山大學附屬第一醫院腫瘤介入科主任、中國CSCO介入放射專委會副主任委員李家平教授做主題發言。

肝癌的介入治療是經股動脈插管到肝動脈后給予栓塞血管和/或抗癌藥物、或放療性微球的一種局部治療手段，包括TACE、肝動脈灌注化療（HAIC）、肝動脈栓塞（TAE），以及肝動脈放療栓塞術（TARE）。

目前在國內，TACE已成為原發性肝細胞癌（HCC）非手術治療的首選方案，也是目前應用最廣泛的方案，在所有介入治療的臨床實踐中占91.44%。在2019年我國衛健委發布的《原發性肝癌診療規范（2019年版）》中，TACE治療的指證范圍也很廣，覆蓋肝癌分期的Ib期到IIIb期，包括了當前治療預后差的伴有門靜脈癌栓的肝細胞癌。

《原發性肝癌診療規范（2019年版）》中所推薦的TACE治療覆蓋的肝癌臨床分期

但是， TACE治療中晚期肝癌也存在局限性。一方面TACE單次栓塞很難達到完全的腫瘤壞死，殘癌細胞在缺氧環境中生物學特性可發生改變，從而具有更強的增殖和侵襲能力；另一方面TACE會對肝炎、肝硬化等患者的肝功能造成較大的負擔。

朱曉黎教授分享了TACE聯合靶向免疫治療不可切除肝細胞癌的經驗和案例。朱曉黎教授認為，TACE聯合免疫和靶向在中期肝癌治療中具有巨大的臨床應用前景，但“介入人”需要不斷探索，在提升完善介入技術的同時，“介入人”要成為研究型臨床科學家。

趙明教授分享了侖伐替尼聯合TACE治療包括腫瘤負荷較大的中期HCC，TACE難治性中期HCC， 以及HCC合并PVTT患者的多項臨床研究結果，顯示了侖伐替尼聯合TACE治療中期肝癌的巨大潛力。趙明教授認為，以侖伐替尼為基礎的治療方案為延長PFS助力，也為系統治療帶來突破性ORR獲益；從臨床試驗數據到真實世界應用，均顯示出顯著的抗腫瘤療效。

李家平教授做了題為“肝癌介入聯合系統治療的實踐與探索”的報告，分享了基于MDT討論后的多個靶向免疫聯合介入治療案例。李家平教授強調，介入和靶向免疫治療存在協同作用，比如，分子抗血管治療改變了腫瘤生長的微環境，對局部介入治療有明顯的協同作用；而介入治療激活T細胞反應和腫瘤細胞PD-L1表達，使免疫療法更加敏感。因此，與系統治療聯合將讓介入治療“插上翅膀”，在中期肝癌治療領域發揮主導作用。

基于靶向 樂享未來

“樂享未來”環節由四川大學華西醫院腫瘤中心副主任李秋教授、北京大學腫瘤醫院周軍教授和復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤內科陳漪教授做主題發言。

雖然是大會的最后環節，但是作為 “樂轉乾坤”，和“創介未來”的核心驅動力，靶向聯合免疫全身治療的最新進展和臨床實踐把本次大會帶入學術最高潮。

陳漪教授分享了靶向和免疫治療改造腫瘤微環境的系統作用機制，強調了兩者存在協同作用；周軍教授通過實際病例展示了靶向聯合免疫治療與各種局部治療手段聯合治療肝細胞癌的臨床應用潛力和挑戰，李秋教授則系統地回顧總結了當前的靶向和免疫的各類聯合治療方案的最新研究進展，并闡述了當前系統藥物治療研究的熱點和方向。

正在進行的免疫治療聯合抗血管生成治療的臨床研究

李秋教授指出，血管靶向藥物聯合免疫檢測點抑制劑是當前各類實體瘤研究的一個熱點；在肝細胞癌治療中，即使在免疫治療時代，以侖伐替尼為代表的靶向藥物仍是治療基石。

尾聲

從不可切除肝癌的轉化治療到肝癌圍手術期的高危復發預防，從以介入為主導的中期肝癌綜合治療到以靶向和免疫為基石的肝癌綜合治療，不難看出，肝癌系統治療所主導的肝癌治療“大變革”正在席卷整個肝癌治療領域，重塑肝癌治療格局。目前無人能就未來的走勢和格局下定論。唯一不變的可能就是變化。

但是可以肯定的是，這場改變肝癌臨床實踐的“大變革”將提升我國中晚期肝癌患者的長期生存預后，而且侖伐替尼進入醫保報銷目錄將是這場變革的一個里程碑，并將助推這場變革以更快的速度席卷而來。

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