免疫細胞治療，TIL技術或將在今年上市

2016年發生“魏則西事件”以來，腫瘤免疫細胞治療在國內消沉了四五年。不過，近期這個領域又開始活躍起來，主要的原因是兩個：

首先，是有消息稱，某明星企業引進的CAR-T技術治療血液系統癌癥，或將在今年獲得國家有關部門的批準，正式在國內上市，目前不少頂尖癌癥中心和三甲醫院的血液科正在為此專門籌建治療團隊和專用病房。小伙伴們也非常樂見這樣的消息盡早成真，讓在國外已經經過前瞻性臨床試驗檢驗并且已經有5年隨訪數據的可靠的免疫細胞治療技術，盡早在國內落地，造福國內的病友。

其次，最近一兩年內針對實體瘤的免疫細胞治療，尤其是腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）技術和TCR-T技術不斷成熟，幾乎每一次大型的國際腫瘤學大會上，都有相關的臨床試驗數據報道，捷報頻傳，鼓舞人心。

更重要的是，TIL技術和TCR-T技術，不再停留于大學實驗室和科研機構，已經有越來越多的腫瘤企業，甚至是專門的腫瘤免疫細胞治療公司在國外成熟運作、主持相關的臨床試驗并且與各國的藥物監督管理部門緊密配合，商業化、大規模推廣的腳步已經越來越近。

今天，更新一下TIL技術治療各大實體瘤的臨床試驗數據，相關的基礎知識，請大家復習之前的老科普文章：

• 更好的免疫治療來臨：橫掃癌癥的TIL療法，抗癌藥物的“未來之星”
• TIL療法火了: 迎戰難治實體瘤, 控制率89%, 還能克服PD-1耐藥！

1

PD-1和靶向藥都失敗的惡性黑色素瘤

有效率36.4%，療效超長待機

惡性黑色素瘤，是TIL技術最初的試驗田。早在上個世紀80年代末期，Steven Rosenberg教授就已經開始嘗試用比較原始的TIL技術治療中晚期惡性黑色素瘤，經過多年的不斷優化，他和他的學生們治療的數百例中晚期惡性黑色素瘤患者，給出的療效數據是這樣的：15%-20%的患者，可以被TIL技術臨床治愈，長期生存。

不過，隨著BRAF抑制劑、MEK抑制劑等靶向藥，以及PD-1抗體、CTLA-4抗體等免疫治療不斷上市，其中一部分病情較輕、容易治療的患者，已經被這些免疫檢查點抑制劑和靶向藥聯合治療所臨床治愈，剩下來的病人是更難啃的骨頭了。

IOVANCE公司研發的TIL技術，治療這些經過PD-1抗體/CTLA-4抗體以及靶向藥多重洗禮以后的難治性、中晚期惡性黑色瘤患者，近百人參與的前瞻性臨床試驗，給出的有效率是36.4%、控制率是80%，起效的患者，隨訪超過28.4個月，療效維持的中位時間尚未達到，意味著其中部分患者可能超長待機、臨床治愈。

截至目前，針對這些PD-1抗體/CTLA-4抗體以及靶向藥均失敗的難治性惡性黑色瘤患者，其他的諸如LAG-3單抗、TIM-3單抗、TLR9激動劑等新藥，能產生的有效率均不足25%，且療效維持時間也更遜色。

基于這樣的數據，公司正在和美國FDA討論提交上市申請的相關事宜，如果一切順利，該產品或將在未來的1-2年內正式大規模推廣。

2

晚期難治性宮頸癌

有效率44%，療效維持時間遠超6個月

宮頸癌絕大多數是由于HPV病毒感染導致的，因此其腫瘤微環境大概率是“熱腫瘤”，因此從原來上講，該癌種應該適合接受免疫治療。目前PD-1抗體K藥已經被批準用于PD-L1陽性的晚期宮頸癌。

那么，對于化療、PD-1抗體、抗血管生成藥物等目前現有手段治療均失敗的晚期宮頸癌，還有其他治療手段么？TIL技術在2020年給出了令人眼前一亮的答案：

27名患者入組，3人腫瘤完全消失、12人客觀有效，抗癌控制率85%，隨訪7.4個月，療效維持的中位時間遠未達到。

目前，其他正在研發的新型免疫治療，對于晚期宮頸癌的有效率均徘徊在15%-25%之間，TIL技術給出的是44%的有效率，足以令人刮目相看。

3

頭頸部鱗癌和肺癌：數據同樣精彩

晚期頭頸部鱗癌，西妥昔單抗聯合化療或者PD-1抗體為主的治療，是目前標準的一線治療。TIL技術治療未經過PD-1抗體治療的晚期頭頸部鱗癌，有效率44%、控制率89%；而PD-1抗體治療失敗的晚期頭頸部鱗癌，接受TIL治療的臨床試驗正在國外如火如荼地進行中。

晚期非小細胞肺癌，有驅動基因突變的病人推薦接受靶向藥為主的治療，沒有驅動基因突變的病人PD-1抗體聯合化療是目前最主流的治療手段。靶向藥、PD-1抗體聯合化療治療失敗的晚期非小細胞肺癌，接受TIL技術治療，有效率為25%，療效維持的中位時間已經超過1年。12名患者接受治療，2名患者腫瘤完全消失：

• 1名患者是EGFR突變的患者，已經嘗試過阿法替尼、奧希替尼以及PD-1抗體O藥治療，失敗后入組臨床試驗，接受TIL治療后，實現腫瘤完全消失；
• 另1名患者是PD-L1低表達、PD-1抗體O藥治療失敗后入組臨床試驗，TIL治療后腫瘤完全緩解。

目前，有三四項全新的TIL技術治療各種各樣的晚期非小細胞肺癌的臨床試驗，正在國外開展，其中一項甚至在探索利用穿刺活檢的組織來培養TIL細胞——一般而言，TIL技術需要從手術標本中獲得足夠的原材料，來制備TIL細胞，但是不少晚期實體瘤患者，已經無法耐受手術和麻醉帶來的創傷；那么，從穿刺活檢的小標本中，獲得原材料，用以制備TIL細胞，如果能成功，將極大地擴展未來可以從TIL技術中獲益的病友人數。

最后，再解釋一遍為何TIL技術相比于其他免疫治療，用于實體瘤會有更大的前景和優勢：

• 首先，TIL獲取的是腫瘤組織中曾經和癌細胞戰斗過的淋巴細胞，這些淋巴細胞是經過病人身體內自然存在的免疫反應機制激活并成功進入到腫瘤組織內的抗癌斗士。這些純天然篩選出來、經過培訓并且已經和癌細胞面對面戰斗過的淋巴細胞，比人造的TCR-T和CAR-T具有更優化的安全性和親和力。
• 其次，相比于單靶點的TCR-T或者CAR-T，TIL是一個混合物，這里面可能包含了成千上萬種不同的淋巴細胞，能識別并攻擊癌細胞上幾百上千種不同的癌癥抗原，因此相當于是“亂拳打死老師傅”，多兵種協同作戰，有更大的可能性可以將整個腫瘤都殺滅，并且誘導產生多種多樣的免疫記憶細胞，從而讓患者超長待機、臨床治愈。

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