食管癌免疫輔助治療改寫臨床實踐：無病生存期翻倍，將成新標準

食管癌是全世界癌癥死亡的主要原因之一。食管鱗癌是東亞等高發地區最常見的組織學類型，食管腺癌是西方國家的主要組織學類型。對于新輔助放化療和手術后復發風險高的食管癌或胃食管交界處腺癌患者，目前還沒有標準輔助治療方案。

4月1日，《新英格蘭醫學雜志》發表了III期CheckMate577研究結果^[1]，并刊發了紀念斯隆-凱特琳癌癥中心David H. Ilson博士的同期述評^[2]。

可切除食管癌的早期探索

1980年的一項研究提示，食管鱗癌的治療是一項艱巨的挑戰：僅58%患者行手術探查，僅39%患者可接受手術切除。其中，30%患者在手術中或手術不久后死亡，2年生存率為9%，5年生存率為4%。這篇發人深醒的文章為后續術前化療或術前放化療的研究奠定了基礎。

RTOG 85-01研究奠定了食管癌放化療、或序貫手術治療的標準治療模式。CROSS研究采取的化療（卡鉑+紫杉醇）+短程放療是目前美國臨床實踐中的常用治療手段。放化療后達到病理完全緩解患者的生存期更長。但是，大多數患者尤其是淋巴結陽性患者，手術一年后將復發。

食管癌術前應優先行化療還是放化療仍存在爭議，目前有多項研究仍在進行相關探索：ESOPEC研究、Neo-AEGIS研究、TOPGEAR研究、CRITICS-II研究。

放化療+免疫治療研究進展

食管癌聯合療法的研究進展仍較緩慢。研究顯示，化療或放化療中加入貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗并未延長患者生存。無論在食管鱗癌還是食管腺癌中，都沒出現可靶向的驅動基因。而免疫檢查點抑制劑似乎在兩類食管癌中均顯出抗腫瘤活性，但其獲益僅限于PD-L1表達的患者。

納武利尤單抗（無論PD-L1狀態）和帕博利珠單抗目前已獲批用于對常規化療耐藥食管癌的二線及以上治療。而免疫治療+化療用于食管癌一線治療的結果，喜憂參半。

CheckMate577研究4月1日《新英格蘭醫學雜志》在線發表

4月1日，CheckMate577研究結果在線發表于《新英格蘭醫學雜志》。這是一項隨機雙盲、安慰劑對照、全球性III期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗用于食管癌或胃食管交界處腺癌輔助治療的療效。研究納入既往接受新輔助放化療的R0切除II/III期且有病理殘留的患者，按2:1隨機分配接受納武利尤單抗（240mg，Q2W，16周）序貫納武利尤單抗（480mg，Q4W），或安慰劑治療。

輔助治療至多持續1年，主要終點為無病生存期（DFS）。結果顯示，中位隨訪24.4個月時，分別有532例、262例患者接受了納武利尤單抗、安慰劑治療，中位DFS分別為22.4個月和11個月（HR=0.69，P＜0.001）。

總人群DFS結果

根據組織學分型的DFS結果

而且，在預設亞組中均觀察到納武利尤單抗組的獲益。與腺癌（HR=0.75）相比，食管鱗癌獲益更多（HR=0.61）；淋巴結陰性（HR=0.74）和淋巴結陽性（HR=0.67）患者均獲益；新輔助治療后不同病理分期的患者均獲益（ypT0[HR=0.35], ypT1或ypT2[HR=0.60], ypT3或ypT4[HR=0.84]）；HER2陽性（HR=0.78）和HER2陰性患者（HR=0.69）均獲益；PD-L1陰性（HR=0.73）和PD-L1陽性（HR=0.75）的患者均獲益；與胃食管交界處腺癌患者（HR=0.87）相比，食管癌患者（HR=00.61）獲益更明顯。

亞組分析結果

未觀察到新的不良事件，僅9%的患者因治療相關不良事件而停用納武利尤單抗。最重要的是，1年納武利尤單抗新輔助治療對患者報告生活質量無不良影響。

改變臨床實踐的CheckMate577

David H. Ilson博士認為，CheckMate577是食管癌領域改變臨床實踐的一項研究，目前總生存期（OS）數據還不成熟，但中位DFS翻倍很可能會轉化為OS獲益。

該研究是近年來食管癌輔助治療領域的首個真正進展，并將成為新的治療標準。但是，大多數患者不會從納武利尤單抗輔助治療中獲益，應探索更多生物標志物，包括術后持續循環腫瘤DNA（ctDNA），從而更好地識別高危人群，以及潛在可接受免疫輔助治療的患者。

放化療、手術后使用納武利尤單抗輔助治療取得了陽性結果，而放化療但不手術的患者使用免疫治療是否會改善結局仍在探索中（KEYNOTE-975），圍手術期化療但不放療的患者接受免疫治療是否有獲益也在探索中（KEYNOTE-585）。

對于接受了化療、放療和手術的食管癌患者來說，再度提高存活率已被期待很久，CheckMate 577研究結果為這類患者提供了新的治療選擇。

參考文獻：

[1] Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. CheckMate 577 Investigators. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1191-1203. doi: 10.1056/NEJMoa2032125. PMID: 33789008.

[2] Ilson DH. Adjuvant Nivolumab in Esophageal Cancer – A New Standard of Care. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1269-1271. doi: 10.1056/NEJMe2101983. PMID: 33789017.

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