免疫治療時代，對小細胞肺癌的治療進展、挑戰與未來展望

小細胞肺癌（SCLC）約占所有肺癌的15%，吸煙與其密切相關。男性的發病率較高，而在過去三十年里，男女性發病率差距正在縮小。

含鉑化療是局限期小細胞肺癌（LD-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌（ED-SCLC）的標準治療方案，鉑+依托泊苷是首選化療方案。LD-SCLC的1年和2年生存率分別為58%和21%，ED-SCLC的1年和2年生存率分別為29.4%和7%。本文總結了目前ED-SCLC免疫治療的相關研究進展及存在的挑戰。

SCLC的免疫治療

經治ED-SCLC患者的治療及維持治療策略

基于CheckMate 032研究以及KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究的匯總分析，美國食品藥品監督管理局（FDA）于2018年和2019年分別批準納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于ED-SCLC患者的三線治療。

在CheckMate 032研究中，與納武利尤單抗（12%）相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗（22%）雖然產生了較高的緩解率，但聯合治療并沒有帶來OS獲益。探索性分析中，與納武利尤單抗相比，聯合治療在組織樣本腫瘤突變負荷（tTMB）較高患者中的緩解率更高。任意治療組中，腫瘤細胞PD-L1表達與療效無關。

相比之下，在KEYNOTE-158研究中，與PD-L1＜1%患者相比，帕博利珠單抗用于PS-L1≥1%患者時的緩解率更高（33% vs 6%），總生存期（OS）（14.9個月 vs 5.9個月）更優。但是，PD-L1表達并不是三線接受PD-1抑制劑的選擇標準。

在KEYNOTE-158籃子研究中，帕博利珠單抗在所有高tTMB表達（≥10mut/Mb，包括34例SCLC）患者中的療效較好。基于此，FDA已批準帕博利珠單抗用于高tTMB患者。

經治SCLC患者中，關于阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、度伐利尤單抗+tremelimumab的I/II期研究并未顯示出有臨床意義的結果。同樣，III期CheckMate331（納武利尤單抗對比拓撲替康或amrubicin用于復發SCLC患者）并未達到OS、無進展生存期（PFS）和緩解率終點。

目前，研究者正在探索誘導化療后免疫維持治療用于ED-SCLC患者的療效。在一項II期研究中，帕博利珠單抗在45例ED-SCLC患者中的療效有限，而在探索性分析中，PD-L1≥1%的患者療效更好。此外，3臂III期CheckMate 451研究并未達到主要終點，也不支持免疫治療用于SCLC的維持治療。總之，雖然有強有力的理論支持免疫治療用于SCLC，并目前研究并不支持無化療方案用于SCLC。

ED-SCLC一線治療

免疫治療（PD-L1/PD-1）+化療在3項III期臨床研究（IMpower 133、CASPIAN和KEYNOTE-604）和兩項II期臨床研究（REACTION、ECOGACRIN5161）中得到驗證。大多數研究提示，與化療相比，PD-L1/PD-1+標準化療可改善患者OS。免疫治療的加入可使患者OS延長約2個月，可使死亡風險降低約25%。接受免疫聯合治療的SCLC患者1年和2年OS率分別為~50%和~20%。

3項III期研究均不允許交叉治療，化療組僅5%~10%患者接受后續免疫治療。其中，IMpower 133、CASPIAN研究顯示，免疫治療+化療可改善SCLC患者OS。而KEYNOTE-604研究并未達到主要OS終點預設的療效邊界值。

基于此，FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準阿替利珠單抗+化療、度伐利尤單抗+化療用于SCLC患者的一線治療。

IMpower133研究和CASPIAN研究類似但也所差異，前者只允許使用卡鉑，最多使用4周期，兩組均可接受預防性腦照射（PCI）；而CASPIAN研究中，患者可使用順鉑，兩治療組約25%患者接受了順鉑，度伐利尤單抗組患者接受4周期化療，而對照組可接受6周期化療（57%患者完成了6周期化療），僅對照組可接受PCI。

兩研究均采用了免疫維持治療。同樣，值得注意的是，CASPIAN研究中，與單獨化療相比，度伐利尤單抗可顯著改善患者OS（12.9個月 vs 10.5個月，HR=0.75，P=0.003），而度伐利尤單抗+ tremelimumab+化療并未改善OS（10.4個月 vs 10.5個月，HR=0.82）。

REACTION研究將化療后達到緩解的患者隨機分配至帕博利珠單抗+化療組或化療組，結果顯示出聯合組OS的明顯改善（雖然交叉率為30%）（12.3個月 vs 10.4個月，HR=0.73），但未達到PFS主要終點（4.7個月 vs 5.4個月，HR=0.84）。同樣，ECOG-ACRIN 5161研究也未達到免疫+化療方案改善60% PFS的預設目標。

其他免疫治療相關研究

目前，在ED-SCLC患者中開展的其他II/III期研究包括：PAVE研究（avelumab+化療）、NCT04005716（替雷利珠單抗）、NCT04012606（toripalimab）、NCT04063163（HLX-10）、NCT03041311（阿替利珠單抗+ trilaciclib）。

TIGIT表達于74%的ED-SCLC患者中。III期SKYSCRAPER-02研究正在評估tiragolumab（一種TIGIT抑制劑）+化療用于ED-SCLC患者的療效。

巖藻糖GM1神經節苷脂 (fucosyl-GM1)在75%~90%的SCLC中表達，而在正常組織中很少表達。BMS-986012首個人源化IgG1抗體，對巖藻糖GM1神經節苷脂具有高度親和力和特異性。

有初步研究發現，BMS-986012+化療用于SCLC一線治療顯示出良好的耐受性，目前正在開展探索BMS-986012+化療+納武利尤單抗療效的II期研究。

此外，新型免疫療法也正在探索中，包括靶向DLL3的CAR-T細胞療法（AMG119）、雙特異性T細胞抗體（例如，靶向CD30和DLL3的AMG757）。

SCLC免疫治療的挑戰與展望

毫無疑問，免疫治療策略為ED-SCLC建立了新標準。但目前，免疫治療在SCLC中的應用仍存諸多挑戰。

免疫微環境與亞型

雖然TMB在SCLC中高表達，但其獲益程度與非小細胞肺癌（NSCLC）相比有一定差距，可能原因是二者間各組織學類型的差異。NSCLC中PD-L1≥1%患者約占60%；而SCLC中PD-L1≥1%約占15%，而且PD-L1主要表達于免疫細胞（50%）而非腫瘤細胞（6%）。

除TMB和PD-L1表達與腫瘤免疫原性相關外，腫瘤微環境也影響免疫原性。SCLC的免疫亞型數據有限，與NSCLC相比，不同免疫類型也可能解釋了不同免疫治療的療效差異（下圖）。

圖 SCLC和NSCLC的免疫微環境

更好地了解免疫微環境對于闡明新型免疫治療策略是必要的。近期，有學者提出了四種主要SCLC亞型，這四種亞型由四種關鍵轉錄調控因子(ASCL1[A]、NEUROD1[N]、POU2F3[P]和YAP1[I])表達差異而被區分開來。這種新分型可能對治療有一定指導意義。

生物標志物

既往研究提示，PD-L1和TMB均不是預測免疫治療用于SCLC患者療效的強有力預測因子。對于免疫治療耐藥性的探索也是研究者面臨的一大挑戰。液體活檢可以評估循環腫瘤DNA，可能是療效預測的替代標記物，其是否可作為探索SCLC耐藥機制的有效工具，值得進一步評估。

老年患者、PS評分較差的患者

隨機II/III期研究一般納入中位年齡≤65歲，且狀態良好（PS評分為0或1）患者。而在真實世界中，SCLC患者診斷時的中位年齡為71歲，并且老年SCLC患者（≥70歲）占比正逐漸增加；多達三分之一SCLC患者的PS評分為2，15%患者PS評分為3~4；高達60%老年患者的PS評分為2，預后較差。目前正在開展的II期SPACE研究和III期MAURIS研究均納入了PS評分2分的患者。

參考文獻

Remon J, Aldea M, Besse B, et al.Small cell lung cancer: a slightly less orphan disease after immunotherapy, Annals of Oncology (2021),doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.02.025.

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