腫瘤情報：帕博利珠單抗顯著改善結直腸癌患者；國內首個申報上市PI3K抑制劑擬納入優先審評

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要點提示

1. The Lancet Oncology：帕博利珠單抗顯著改善MSI-H/dMMR mCRC患者的健康相關生活質量

2. JNCI：乳腺癌患者高BMI或增加第二癌癥發生風險

3. CCR：度伐利尤單抗聯合Tremelimumab或可成為結直腸癌肝轉移新輔助治療方案之一

4. CCR：Sapanisertib聯用依西美坦或氟維司群或對乳腺癌患者有效

5. 新藥：國內首個申報上市PI3K抑制劑擬納入優先審評

01 The Lancet Oncology：帕博利珠單抗顯著改善MSI-H/dMMR mCRC患者的健康相關生活質量

日前，The Lancet Oncology在線發表的一篇Ⅲ期臨床試驗，表明帕博利珠單抗能改善高度微衛星不穩定性或錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）的轉移性結直腸癌（mCRC）患者的健康相關生活質量（HRQOL）。

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該項研究共納入307名18歲以上MSI-H/dMMR的mCRC患者，生活質量觀測指標包括：歐洲癌癥研究和治療組織生活質量問卷核心30（EORTC QLQ-C30）和EORTC生活質量問卷（EORTC QLQ-CR29）量表和項目得分，以及EuroQol 5維度3級(EQ-5D-3L)視覺模擬量表和健康效用評分；在EORTC QLQ-C30量表和項目中，從基線檢查到預先指定的第18周評分改善、穩定或惡化的患者比例；EORTC QLQ-C30全球健康狀況/生活質量（GHS/QOL）、身體功能、社會功能和疲勞評分以及EORTC QLQ-CR29尿失禁評分的惡化時間。

研究發現，與化療組相比，帕博利珠單抗組的EORTC QLQ-C30 GHS/QOL評分具有臨床意義的改善（組間LSM差異8.96），且GHS/QOL（HR 0.61，95%CI 0.38–0.98，單側p=0.019）、身體功能（HR 0.50，95%CI 0.32–0.81，單側p=0.0016）、社會功能（HR 0.53，95%CI 0.32–0.87，單側p=0.0050）、疲勞（HR 0.48，95%CI 0.33–0.69，單側p＜0.0001）等指標的中位惡化時間都顯著推遲。

以上結果綜合先前研究的臨床意義表明，帕博利珠單抗應作為該人群的一線治療選擇。

02 JNCI：乳腺癌患者高BMI或增加第二癌癥發生風險

近日，Journal of the National Cancer Institute上發表了一篇回顧性研究指出，在女性乳腺癌患者中，體重指數（BMI）升高可使第二種癌癥發生風險顯著增加。

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經篩選，本研究共納入1990年至2014年共6481名首次確診的原發性浸潤性乳腺癌患者。所有患者初診后均接受過手術治療，且確診后一年內未見第二種癌癥。

研究顯示，乳腺癌患者初診平均年齡61.2歲，其中超重33.4%，肥胖33.8%。62.0%患者確診為I期乳腺癌，雌激素受體（ER）陽性80%，孕激素受體（PR）陽性60%。研究平均隨訪時間88.0個月，有822（12.7%）名患者被診斷出第二種癌癥，其中肥胖相關508例（61.8%），乳腺癌333例（40.5%）。而這些乳腺癌患者中又有231例（69.4%）ER陽性。

值得注意的是，BMI每增加5kg/m²，二次患癌風險提高7%（RR 1.07，95%CI 1.01-1.14，p=0.01）；肥胖相關癌癥患病風險提高13%（RR 1.13，95%CI 1.05-1.21，p＜0.001）；再患乳腺癌風險提高11%（RR 1.11，95%CI 1.02-1.21，p=0.01），患ER陽性乳腺癌風險提高15%（RR 1.15，95%CI 1.04-1.27，p=0.008）。

該研究揭示了高BMI乳腺癌患者罹患第二種癌癥風險更高。此結果不僅對乳腺癌患者有意義，更強調了有效預防策略的必要性，對公共衛生癌癥預防具有重要意義。

03 CCR：度伐利尤單抗聯合Tremelimumab或可成為結直腸癌肝轉移新輔助治療方案之一

日前，Clinical Cancer Research發表的一項臨床試驗表明，PD-L1單抗度伐利尤單抗聯合CTLA-4單抗Tremelimumab作為新輔助治療方案在可切除的肝轉移結直腸癌（CRC）的療效可觀，且安全性可靠。

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該研究入組的可切除CRC肝轉移患者在術前接受1劑tremelimumab和度伐利尤單抗，術后接受單藥度伐利尤單抗。

2016年11月至2019年11月，共納入24例患者。23例患者接受了治療[21例錯配修復正常（pMMR）和2例錯配修復缺陷(dMMR)]。5/23(22%；95%CI 10%-44%)例患者出現3/4級免疫治療相關毒性；有17例接受了手術切除，2/17(12%；95%CI 2%-38%)例患者出現術后3/4級毒性。

中位無復發生存期（RFS）為9.7個月(95%CI 8.1-17.8)，中位總生存期（OS）為24.5個月(95%CI 16.5-28.4)。共4名患者達到完全病理緩解，包括2名dMMR患者和2名POLE突變患者。

流式細胞術、免疫熒光和RNA測序分析顯示，腫瘤前后的T細胞浸潤水平相似，但治療后CD8+和CD4+激活。在RFS延長的患者治療后樣本中，B細胞轉錄組特征和B細胞密度增加。

以上結果表明，度伐利尤單抗聯合Tremelimumab新輔助治療CRC肝切除的療效可觀，安全性可靠，且在pMMR mCRC中也可以看到這種治療后T細胞和B細胞激活的證據。

04 CCR：Sapanisertib聯用依西美坦或氟維司群或對乳腺癌患者有效

近日，Clinical Cancer Research在線發表了一項旨在評估Sapanisertib（mTOR激酶復合物1/2的雙重抑制劑）聯合依西美坦或氟維司群針對絕經后婦女HR+/HER2-晚期/轉移性乳腺癌的治療效果的開放標簽、多中心的ⅠB/Ⅱ期臨床研究。結果表明，該方案耐受性良好，且不論在先前的治療中對依維莫司是否敏感，患者均可獲得臨床收益。

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這項研究共納入了先前應用過依維莫司與依西美坦/氟維司群后疾病進展、并接受了≤3次（IB期，24人）或≤1（II期，94人）的既往化療方案的118名乳腺癌患者。ⅠB期研究的給藥方案為Sapanisertib（3-5mg qd）+依西美坦（25mg qd)/氟維司群(500mg，每月一次)；Ⅱ期研究的給藥方案為Sapanisertib（4mg qd）+依西美坦（25mg qd)/氟維司群(500mg，每月一次)；給藥周期為28天。

IB期研究中有5名患者發生劑量限制性毒性（DLTs）反應，其Sapanisertib給藥劑量分別為5mg qd（n=4）和4mg qd（n=1）；4mg QD是Sapanisertib與依西美坦/氟維司群聯合使用時的最大耐受劑量。

在II期研究中，先前對依維莫司敏感組和耐藥組的16周臨床獲益率（CBR-16）分別對應為45%和23%，總緩解率為8%和2%。

最常見的不良事件包括惡心（52%）、疲勞（47%）、腹瀉（37%）和血糖升高（33%）；另外，有17%的患者發生皮疹。

該研究表明Sapanisertib聯合依西美坦或氟維司群方案在絕經后的女性乳腺癌患者中耐受性與有效性良好。基于該研究，一項旨在評估Sapanisertib聯合氟維司群用于先前已使用過芳香化酶抑制劑后疾病進展的絕經后女性ER+/HER2-進展期或轉移性乳腺癌治療效果的II期隨機臨床試驗正在進行當中，研究結果將于近期公布。

05 新藥：國內首個申報上市PI3K抑制劑擬納入優先審評

4月7日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網顯示，拜耳在中國提交的Copanlisib上市申請擬納入優先審評，用于治療既往至少接受過兩種系統性治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

Copanlisib是一種通過靜脈注射的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑，對于在惡性B細胞中表達的PI3K-α和PI3K-δ兩種亞型都具有抑制活性，可通過細胞凋亡和抑制惡性B細胞的增殖來誘導腫瘤細胞死亡。

據悉，Copanlisib已于2017年9月獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，用于治療已接受過至少2線治療后復發的FL患者。該適應證的加速批準基于一項開放標簽、單臂II期CHRONOS-1研究結果。

參考資料：

[1]Thierry Andre,Mayur Amonkar,et.al.Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy(KEYNOTE-177):an open-label,randomised,phase 3 trial.Published:April 01,2021DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00064-4.

[2]Heather Spencer Feigelson,Clara Bodelon,J David Powers,et al.Body Mass Index and Risk of Second Cancer among Women with Breast Cancer.

JNCI.Published 05 Apr,2021，https://doi.org/10.1093/jnci/djab053

[3]Preeti Kanikarla Marie,Cara Haymaker,et.al.Pilot Clinical Trial of Perioperative Durvalumab and Tremelimumab in the Treatment of Resectable Colorectal Cancer Liver Metastases.Clin Cancer Res 2021.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-21-0163

[4]Lim B,Potter DA,Salkeni MA,Silverman P,Haddad TC,Forget F,Awada A,Canon JL,Danso M,Lortholary A et al:Sapanisertib Plus Exemestane or Fulvestrant in Women with Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Advanced or Metastatic Breast Cancer.Clin Cancer Res 2021.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-4131

[5]https://mp.weixin.qq.com/s/8iAL7qBI4OSLWIVXuE_o6w

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