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2021年美國癌癥研究協會（AACR）年會分別于2021年4月10-15日、5月17-21日在線舉行。本次年會涵蓋了腫瘤研究領域最前沿的研究成果。在臨床研究專題討論專場，肺癌領域公布了來自中國的兩項重磅研究的最新結果，分別是中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授團隊領銜的ORIENT-3研究和同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授團隊領銜的RATIONALE 303研究。
III期ORIENT-3研究
背景：晚期鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）鉑類雙藥治療失敗后，二線治療選擇有限。ORIENT-3是一項III期研究，旨在評估信迪利單抗對比多西他賽用于sqNSCLC二線治療的療效和安全性。
方法：研究納入一線含鉑治療失敗、不適合進行根治性放化療的IIIB/IIIC或IV期sqNSCLC患者，按1:1隨機分配接受信迪利單抗（200mg）或多西他賽（75mg/m2）治療，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。分層因素包括ECOG評分（0或1）。主要終點為總生存期（OS）。
結果：截至2020年6月31日，研究納入290例患者，兩組各有145例。全分析集（FAS）（n=280）進行療效分析，安全性人群（n=274）中進行安全分析。兩組的基線特征均衡可比。大多數患者的ECOG PS 評分為1。信迪利單抗和多西他賽的中位治療周期數分別為8和2。
中位隨訪23.56個月時，與多西他賽相比，信迪利單抗明顯改善患者的OS，兩組的中位OS分別為11.79個月和8.25個月（HR=0.74，P=0.02489）。信迪利單抗組的中位無進展生存期（PFS）也明顯改善，信迪利單抗組和多西他賽組的中位PFS分別為4.30個月和2.79個月（HR=0.52，P<0.00001），兩組確認的ORR分別為25.5%和2.2%。
信迪利單抗組和多西他賽組治療相關不良事件發生率分別為84.7%和83.1%，最常見的不良事件分別為甲狀腺功能減退（18.1%）和脫發（34.6%）。信迪利單抗組（18.1%）的3級以上治療相關不良事件發生率低于多西他賽組（36.2%）。
結論：與多西他賽相比，信迪利單抗用于晚期sqNSCLC患者二線治療，可明顯改善患者PFS和OS。
III期RATIONALE 303研究
背景：與多西他賽相比，PD-1/PD-L1抑制劑可延長鉑類治療后晚期NSCLC患者的OS約2~4個月。替雷利珠單抗是一種人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體，可最大限度地減少與巨噬細胞表面的Fcγ受體結合，從而消除抗體依賴細胞介導的吞噬作用（ADCP效應），這可能是減少T 細胞耗竭和PD-1 治療耐藥性的潛在機制。
方法：RATIONALE 303（BGB-A317-303; NCT03358875）是一項III期研究，旨在評估替雷利珠單抗對比多西他賽用于晚期NSCLC患者二線或三線治療的療效和安全性。研究納入無驅動基因突變、接受至少一種系統性治療（包括鉑類藥物）失敗后的晚期NSCLC患者，按2:1隨機分配接受替雷利珠單抗（200 mg IV Q3W）或多西他賽（75 mg/m2 IV Q3W）。共同主要終點為ITT人群的OS和PD-L1高表達（≥25% TC）人群的OS。
結果：研究共納入805例患者，替雷利珠單抗和多西他賽組分別有535例和270例。兩組患者的基線特征均衡可比。中位隨訪19個月時，ITT人群中，替雷利珠單抗組和多西他賽組的中位OS分別為17.2個月和11.9個月（HR=0.64，P<0.0001）；PD-L1高表達人群中，替雷利珠單抗組和多西他賽組的中位OS分別為19.1個月和11.9個月（HR=0.52）。ITT人群中，與多西他賽相比，替雷利珠單抗組的PFS、ORR、DoR均更優（見表）。替雷利珠單抗組和多西他賽組最常見的不良事件分別為貧血和脫發。
結論：III期RATIONALE 303研究顯示，不論組織學類型和PD-L1表達如何，與多西他賽相比，替雷利珠單抗二線/三線治療可顯著延長晚期NSCLC患者的OS達5~7個月，也顯著改善患者PFS、ORR。
參考文獻：
1.CT041 – ORIENT-3: A randomized, open-label, phase 3 study of sintilimab versus docetaxel in previously treated advanced/metastatic squamous non-small-cell lung cancer (sqNSCLC)
2.CT039 – Results from RATIONALE 303: A global phase 3 study of tislelizumab (TIS) vs docetaxel (TAX) as second- or third-line therapy for patients with locally advanced or metastatic NSCLC
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