雙免疫檢查點抑制劑治療用于不可切除的肝細胞癌的Ⅱ期臨床研究，OS超18個月

肝癌是臨床常見消化系統惡性腫瘤，尤其在中國，高發、難治是突出特點。肝癌嚴重威脅人們健康。由于肝內有豐富的免疫細胞，包括肝竇內皮細胞、巨噬細胞（庫普弗細胞）等，因此，肝癌具有接受免疫治療的條件、基礎和依據。

自2015年起，肝癌免疫治療研究結果陸續公布，向肝癌的治療僵局不斷發起進攻，其中CheckMate-040研究作為其中的先頭部隊，在推動免疫治療在肝癌領域中的發展這一進程中，發揮著舉足輕重的作用。

無獨有偶，在剛剛結束的2021肝細胞癌大會（HCC-TAG Conference）上， Tremelimumab（CTLA-4單抗）聯合Durvaluamb（度伐利尤單抗，PD-L1單抗）（T+D）的雙免疫檢查點抑制劑治療用于不可切除的肝細胞癌（uHCC）的Ⅱ期臨床研究（Study 22研究，NCT02519348）也公布結果，再次為肝癌治療突破燃起希望之光。一起來看下這兩項雙免研究。

CheckMate-040研究[1]

2020年3月11日，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準Nivolumab（納武利尤單抗，簡稱“O藥”）聯合Ipilimumab（伊匹木單抗，簡稱“Y藥”）用于既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者。

2020年10月1日，JAMA雜志發表了CheckMate 040隨機臨床試驗的完整數據，該研究評估了O+Y治療既往使用索拉非尼治療的晚期HCC患者的療效和安全性，為肝癌二線帶來了新型高效的治療模式。

CheckMate 040是一項多中心、開放標簽、多隊列、I/II期研究。入組患者為索拉非尼經治的晚期HCC患者，共148例患者被隨機分組：

A組（n=50）：O藥1mg/kg聯合Y藥3mg/kg，每3周一次，序貫O藥240mg，每2周一次；

B組（n=49）：O藥3mg/kg 聯合Y藥1mg/kg，每3周一次，序貫O藥240mg，每2周一次；

C組（n=49）：O藥3mg/kg（每2周一次）聯合Y藥1mg/kg（每6周一次）。

研究結果：

A組 vs B組vs C組：

研究者評估的客觀緩解率（ORR）：32% vs 27% vs 29%；

中位緩解持續時間（mDOR）：無法評估（NE）vs 15.2個月 vs 21.7個月。

盲法獨立中心（BICR）根據RECIST（實體瘤療效評價標準） v 1.1評估ORR：32% vs 31% vs 31%；

完全緩解（CR）：8% vs 6% vs 0%；

疾病控制率（DCR）：54% vs 43% vs 49%；

mDOR：17.5個月 vs 22.2個月 vs 16.6個月；

BICR根據RECIST評估ORR：34% vs 33% vs 31%。

亞組分析顯示，乙肝患者、PD-L1陰性患者依然可從雙免疫治療中獲益。

CheckMate 040研究的成功不僅為晚期肝癌患者帶來了更高療效的二線治療方案，同時也帶來了別樣的治療思維。

Study 22研究[2]

Study 22研究是一項國際多中心、開放標簽、隨機對照的Ⅱ期注冊臨床試驗，旨在評估不同劑量tremelimumab （T）+度伐利尤單抗（D）、T單藥、D單藥用于一線/二線治療晚期uHCC患者的安全性和有效性。

332例經索拉非尼治療進展或不耐受/拒絕索拉非尼治療、既往未接受過免疫檢查點抑制劑治療的晚期uHCC患者，隨機分為4組：

T300+D組（n=75例）：T藥300 mg + D藥1500 mg，1個療程后序貫D藥1500 mg，Q4W（4周1次）；

單藥D組（n=104例）：D藥1500 mg單用，Q4W；

單藥T組（n=69例）：T藥750 mg單用，前7個療程Q4w，7個療程后Q12W；

T75+D組（n=84例）：T藥75 mg + D藥1500 mg，連續4個療程后序貫D藥1500 mg，Q4W。

研究結果：

所有治療組患者中均觀察到臨床獲益，其中T300+D組優勢最明顯，僅使用1個療程的T藥300 mg + D藥1500 mg方案后序貫D藥1500 mg，即獲得長達18.73個月的中位OS[95%CI：10.78~27.27]和24%的ORR（RECIST v1.1）。T300+D組mDOR尚未達到，其余3組mDOR均超過了11個月。

本研究中的T300+D組中位OS達到了18.73個月、其余3組DOR都達到了11個月，與中國晚期HCC患者自然中位OS只有3~4個月相比，是相當難能可貴的療效數據。

除了雙免治療外，在晚期肝癌治療領域，還有很多免疫聯合方案在不斷更新結果，匯總如下：

（數據來源于參考文獻3、4、5）

結語

與標準化療相比，免疫腫瘤藥物在臨床研究中顯示出更大優勢，如具有較長的療效持續時間和生存時間等，令人倍感期待。但回到當下中國肝癌的臨床實踐，臨床試驗的結果要真正用于指導臨床實踐，還需要經過更多考驗。在目前的臨床實踐中，治療方案的選擇要綜合考慮循證證據和真實世界數據（是否更適合中國患者的臨床實踐）。

盡管肝癌免疫治療進展速度不敵肺癌、黑色素瘤等其他瘤種般迅速，但肝癌是難治性腫瘤，每一點微小的進步都足以帶給我們巨大的喜悅和前行的動力！未來，“組合拳”療法即免疫腫瘤藥物聯合治療仍是臨床研究的重點和熱點。

參考文獻：

1. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial；

2. Kelley KR, Masatoshi K, Harris W, etal. Study 22: a randomized, phase 2 trial of durvalumab and tremelimumab inadvanced HCC. Presented at: 2021 Annual HCC-TAG Conference; March 25-27, 2021;Virtual. Accessed March 26, 2021；

3. Patient-reported outcomes (PROs) from the Phase III IMbrave150 trial of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) vs sorafenib (sor) as first-line treatment (tx) for patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC)；

4.Retrieved Jan 13，2021, from http://innoventbio.com/#/news/247;

5.Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma.

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本