晚期非小細胞肺癌一線治療可能會選擇阿替利珠單抗

*僅供醫學專業人士閱讀參考

IMpower110研究數據再更新！韓寶惠教授為您解讀！

PD-1/L1抑制劑已經改寫了非小細胞肺癌（NSCLC）治療的格局，其中PD-L1抑制劑阿替利珠單抗憑借IMpower110研究的成功，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批準阿替利珠單抗單藥一線治療PD-L1高表達（TC≥50％ 或IC≥10％）轉移性NSCLC患者^[1]。該適應癥有望在中國上市，為我國PD-L1高表達NSCLC患者的治療提供新選擇。

“醫學界”誠邀上海交通大學附屬胸科醫院韓寶惠教授圍繞IMpower110研究對阿替利珠單抗一線治療的表現進行研究解讀，并傳授免疫治療在中國人群的臨床實踐經驗。

阿替利珠單抗

革新NSCLC一線免疫治療格局

國內外已有多種PD-1/L1抑制劑獲批一線治療適應癥，但多數藥物獲批的適應癥是聯合化療使用，僅有阿替利珠單抗、帕博利珠單抗和Cemiplimab三種藥物獲批單藥治療PD-L1高表達患者，其中，阿替利珠單抗是目前唯一PD-L1抑制劑。阿替利珠單抗“單挑”肺癌一線治療的成功，體現了藥物本身的卓越實力，更是打破了既往NSCLC一線免疫單藥治療僅有PD-1抑制劑的格局，為廣大臨床醫生和患者提供又一強而有力的選擇。

阿替利珠單抗獲批PD-L1高表達NSCLC患者單藥一線治療適應癥是基于IMpower110研究的顯著優勢獲益。IMpower110研究是一項全球多中心、隨機對照、III期臨床試驗，對比阿替利珠單抗和標準含鉑雙藥化療一線治療的療效和安全性，2019歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會公布研究主要分析結果，在PD-L1高表達（TC3/IC3-WT）患者中，阿替利珠單抗組與化療組中位總生存期（OS）分別為20.2個月和13.1個月（HR=0.59，95%CI：0.40-0.89，P=0.0106），延長7.1個月，降低患者死亡風險41%（圖1）^[2]。

圖1.IMpower110研究中PD-L1高表達人群OS數據

2020世界肺癌大會（WCLC）上IMpower110研究相關數據進行了再更新。在PD-L1高表達人群中，阿替利珠單抗組與化療組中位無進展生存期（PFS）分別為8.2個月和5.0個月（HR=0.59，95%CI：0.43-0.81），客觀緩解率（ORR）分別為40.2%和28.6%，中位緩解持續時間（DoR）分別為38.9個月和8.3個月（圖2）^[3]，超長DoR體現了免疫治療的長拖尾特點。

圖2.IMpower110研究PFS以及經確認的ORR和DoR結果

韓寶惠教授談到：“阿替利珠單抗不同于以往的PD-1抑制劑，它是目前FDA唯一批準單藥一線治療PD-L1高表達NSCLC患者的PD-L1抑制劑。從整體數據來看，不管是主要研究終點OS還是PFS、DoR以及短期療效指標ORR等都得到了有顯著意義的改善，這也體現了阿替利珠單抗能夠把短期獲益轉化成長期的生存獲益，是一種能使患者持續長久獲益的免疫治療策略。

我認為假若阿替利珠單抗獲批NSCLC一線治療，對于臨床醫生來說，我們手中的‘武器’又多了一項，也將給臨床用藥選擇增添新選項。”

阿替利珠單抗單藥在晚期NSCLC一線治療取得卓越表現，并將患者OS延長至接近2年，同時一旦達到緩解后，緩解持續時間超3年，有望成為PD-L1高表達NSCLC患者標準治療之一。

獨特機制，

PD-L1抑制劑安全性優勢顯現

肺癌化療藥物的副作用會影響患者生活質量，在肺癌診療飛速發展的今天，患者不僅需要延長生存期，更需要高質量的生存。且部分患者存在無法耐受化療的問題，因此免疫單藥治療對顧慮化療副作用和不能耐受化療的患者可能更友好。

但同為免疫檢查點抑制劑（ICIs），PD-1抑制劑以及PD-L1抑制劑所引起的不良反應卻有所不同，造成這種差異的本質則在于作用位點以及機制。PD-1抑制劑在阻斷PD-1與PD-L1結合的同時，也會阻斷PD-1與免疫細胞表面的PD-L2結合。

與此不同，PD-L1抑制劑能夠保留PD-L2通路，保持更強的自身免疫調節功能，降低免疫相關不良反應（如免疫相關性肺炎）的發生。多項Meta分析均顯示，PD-L1抑制劑不良反應發生率低于PD-1抑制劑，尤以間質性肺炎差異更為明顯^[4]。

作用機制為PD-L1抑制劑更具優勢地位的安全性奠定基礎，各類循證醫學數據也證實了PD-L1抑制劑的良好安全性。從IMpower110研究報告的安全性數據來看，阿替利珠單抗組3-4級治療相關不良事件（AE：14.3% vs 44.9%）、嚴重治療相關AE（9.4% vs 15.6%）和因AE停藥（7.3% vs 17.1%）患者比例都較化療組更低^[3]（表1）。

阿替利珠單抗單藥治療的安全性特征與既往分析結果和所有適應癥的既往經驗一致，未觀察到新的或非預期安全性信號，提示阿替利珠單抗單藥治療能夠保障患者良好的生活質量。

表1.IMpower110研究安全性數據總結

韓寶惠教授補充道：“臨床醫生以及患者在藥物療效相似的情況下，安全性可能就會成為更為關注的要點，因此提高安全性還能夠提高患者的依從性，保證足量、足程用藥并保障療效和生活質量。”

單藥和聯合方案齊頭并進，

更需精準篩選人群

NSCLC一線治療中免疫單藥和聯合治療呈現百家爭鳴的格局。臨床實踐中該如何為患者選擇最恰當的治療方案使患者受益最大化？如何權衡單藥或聯合治療療效和安全性上的利與弊？都是值得臨床醫生思考的問題。

韓寶惠教授說到：“具體治療決策的考慮點仍在于患者的個體情況——比如不能耐受化療、年輕、身體狀況良好、腫瘤負荷輕的NSCLC患者，可以規避聯合治療疊加的毒副作用從而選擇免疫單藥治療；如果是疾病進展至晚期、腫瘤負荷大的重癥患者，免疫聯合治療則是更優的選擇。”

而對于聯合治療，除了免疫聯合化療以外，仍有多種選擇空間。WJOG@Be研究提示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的“去化療”方案一線治療PD-L1高表達的晚期NSCLC患者，ORR達到64.1%，1年PFS率為54.9%^[5]，“去化療”的同時保證了疾病的有效緩解。

圖3.WJOG@Be研究ORR達到64.1%

圖4.WJOG@Be研究PFS結果

對部分存在預后不良因素，如基線有肝轉移、存在EGFR/ALK突變且TKI治療后進展的患者，可嘗試IMpower150四藥聯合模式提高療效。IMpower150研究亞組分析顯示，四藥聯合組基線有肝轉移、存在EGFR突變患者的ORR分別為60.8%和70.6%，且四藥聯合模式較三藥聯合（BCP）有OS、PFS、DoR獲益^[6]。

韓寶惠教授談到：“對于PD-L1高表達人群的治療，臨床醫生既可以選擇單藥也可以選擇聯合治療。除了既往免疫與化療的聯合，免疫聯合抗血管生成治療也是一種潛在的有力選擇，抗血管藥物能夠從機制上改善腫瘤微環境，從而得到1+1>2的更佳療效。”

未來挑戰，

制定個體化治療策略

PD-1/PD-L1抑制劑的出現已經徹底顛覆了PD-L1陽性NSCLC患者的治療格局，但隨著研究對生物學本質的探索以及循證醫學證據的不斷積累，免疫治療的未來仍是機遇與挑戰并存。免疫治療單藥獲益人群有限，如何在擴大獲益人群的同時，規避可能發生嚴重免疫相關不良反應的風險？免疫治療聯合方案潛力無限，但不同聯合方案對應人群如何？仍值得進一步探索。

韓寶惠教授強調：“不管是免疫單藥還是聯合治療都要更加精準，免疫單藥雖然治療負擔輕，但惠及的更多是PD-L1高表達人群，這部分患者在所有NSCLC患者中只占30%，如何進一步擴大獲益人群就成了臨床醫生亟待解決的問題。如果采用聯合治療，不同聯合方案哪種最佳？應該對應哪些人群？仍需要更多循證醫學證據的不斷積累。

此外，除了精準篩選能夠從免疫治療獲益的PD-L1高表達患者，也需要預測容易發生免疫相關不良事件的人群。因此，精準篩選就是要找出療效好的患者以及‘不適合’的患者。”

相信隨著相關研究的不斷推進，免疫治療必定能為晚期NSCLC診療帶來更多新選擇，締造肺癌診療的新高度。

專家簡介

韓寶惠教授

• 中華肺癌學院執行主席

• 上海市領軍人才、優秀學科帶頭人

• 上海市胸科醫院 呼吸內科主任

• 上海市胸部腫瘤研究所 副所長

• 上海第二醫科大學博士及博士后導師

• 上海市胸科醫院藥物臨床研究機構主任

• CSCO腫瘤血管靶向專業委員會主委

• CSCO腫瘤NSCLC專業委員會 副主委

• 中國抗癌協會全國腫瘤臨床協作中心執行委員

• 中國抗癌協會腫瘤精準診療專委會副主委

參考文獻：

[1].FDA approves atezolizumab for first-line treatment of metastatic NSCLC with high PD-L1 expression. Retrieved May 18, 2020, from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-first-line-treatment-metastatic-nsclc-high-pd-l1-expression.

[2].Spigel DR,Marinis FD,Giaccone G,et al. IMpower110: Interim OS Analysis of a Phase Ⅲ Study of Atezolizumab (atezo) vs Platinum-Based Chemotherapy (chemo) as 1L Treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract LBA78.

[3].Roy S. Herbst. et, al. WCLC 2020. Abstract. No. FP13.03

[4].Huang YF, Xie WJ, Fan HY, Du J. Comparative Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors for Cancer Patients: Systematic Review and Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2019;9:972. Published 2019 Oct 1. doi:10.3389/fonc.2019.00972

[5].Seto T, Nosaki K, Shimokawa M, et al. LBA55 WJOG @Be study: A phase II study of atezolizumab （atez） with bevacizumab （bev） for non-squamous （sq） non-small cell lung cancer （NSCLC） with high PD-L1 expression [J]. Annals of Oncology, 2020, 31（S4）: S1185-S1186.

[6].Reck M, Mok T S K, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2019, 7(5): 387-401.

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