大家還記得這位小女孩嗎?
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Emily癌癥治愈五周年“生日”
她叫Emily。
2012年,賓夕法尼亞大學的免疫治療權威Carl June教授開始了一項名為“CAR-T”的技術(CAR-T技術的發源地,請大家劃重點,后文有考點),他把CAR-T應用于兒童急性淋巴細胞白血病的研究,治療的第一個病人是一個7歲的女孩,名字叫Emily Whitehead。這個小姑娘經歷九死一生,奇跡般獲得了新生。
從那以后,CAR-T技術名聲大噪,四五年過去了,原本已經無藥可治的Emily,依然健康地活著,她的家人和醫生團隊,一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金會,還受到了美國前總統奧巴馬的親切接見。
伴隨著Emily創造的奇跡,CAR-T治療成為了癌癥免疫治療中“唯二”的重磅藥物之一(另一個重磅藥物是PD-1抑制劑)。成千上萬的患者受益于這項“神乎其技”的“免疫細胞大改造”,瀕臨絕境、無藥可治的血液癌癥患者,大部分都獲得了非常良好的療效。
近期,國內藥廠復星凱特的CAR-T治療產品進入了中國藥品監督管理局的行政審批流程,意味著第一款中國的CAR-T產品也即將獲批上市了。
事實上,CAR-T和其它免疫療法在本質上非常相似,都是利用患者自身的免疫細胞來清除癌細胞,但是不同的是,這是一種細胞療法,而不是一種藥。也就是說,通過對免疫細胞的人為“改造”,讓他可以更加針對性的殺傷癌癥。
CAR-T治療,簡單來說是五步:
第一步:從癌癥病人身上分離免疫T細胞。
第二步:利用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞,并且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體,T細胞立馬華麗變身為高大上的CAR-T細胞。它不再是一個普通的T細胞,它是一個帶著GPS導航,隨時準備找到癌細胞,并發動自殺性襲擊,與之同歸于盡的“恐怖分子”T細胞!
第三步:體外培養,大量擴增CAR-T細胞,一般一個病人需要幾十億,乃至上百億個CAR-T細胞(體型越大,需要細胞越多)。
第四步:把擴增好的CAR-T細胞輸回病人體內。
第五步:嚴密監護病人的副作用。
盡管CAR-T如此神奇,但他依然存在自身的局限性:CAR-T技術應用于實體瘤(例如肺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌等等癌癥),目前依然沒有非常驚艷的數據,真正大規模運用可能還有很長一段路要走。這是CAR-T技術自身特點所決定的。
既然CAR技術在人體T細胞這里行不通,那么是不是可以選擇其它更強,更廣譜的免疫細胞來改造呢?腦洞大開的研究者們想到了同樣作為人體內最強大的免疫細胞之一——巨噬細胞。
于是,另一項更加強大,更具有潛力的新技術誕生了:CAR-M。這里的M指的其實就是人體免疫細胞中的巨噬細胞。
2021年3月18日,生物制藥公司CARISMA Therapeutics宣布,已在I期臨床試驗(NCT04660929)中完成其CAR-M療法“CT-0508”首例患者的給藥。
而這里的CARISMA Therapeutics公司,實際上就是由CAR-T技術的發源地,賓夕法尼亞大學的科學家們創辦的。CAR-M的誕生,更像是一種技術的傳承,這一次CAR技術要向著它局限的禁區——人體實體瘤發起沖鋒了!
本次“CT”公司公布的CAR-M療法CT-0508是靶向于人表皮生長因子受體2(HER2)靶點的。這個靶點想必大家并不陌生,在乳腺癌、肺癌等高發癌癥上,我們都常見到HER2突變的出現。
CAR-M技術的首次亮相,瞄準的就是這個極難攻克的“硬骨頭”。該CAR-M臨床試驗計劃招募18例復發或轉移性的HER2陽性實體瘤患者,招募的條件主要是這些患者已經沒有足夠有效的治療方法進行治療。
試驗將分兩組:
- 第一組患者按劑量遞增的方式分3次輸入這種改造后的巨噬細胞(5億、15億、30億細胞)。
- 第二組患者在一天內輸入50億改造后的巨噬細胞。
試驗主要終點是評估CT-0508的安全性(包括但不限于不良反應的頻率和嚴重程度)和耐受性,次要終點是評估其療效(ORR、PFS)。
雖然它只是一個一期臨床試驗,并且截止目前我們仍未可知其有效的臨床數據。但我們有理由相信CAR-M技術將進一步把CAR療法創造的奇跡延續下去。
巨噬細胞與T細胞不同,它屬于我們人體的天然免疫系統,是人出生的時候就基本具備的簡單、高效但缺乏特異性的免疫防御能力。一旦有細菌、病毒、寄生蟲等病原體入侵,天然免疫系統第一時間就會激活,趕到戰斗現場,直接來它個格殺勿論。
這類天然免疫細胞,與T細胞相比具備巨大的優勢:數量更多,也更容易進入腫瘤細胞內部。剛剛我們提過,CAR-T技術面對人體的實體瘤存在一定的困難,其核心問題就是被改造過的T細胞很難“打入”腫瘤內部,往往在半途就被狡猾的腫瘤以各種各樣的防御工事擋在外面了。
CAR-M技術就不存在這樣的問題。巨噬細胞本身就是腫瘤微環境中數量最多的一類免疫細胞,臨床試驗前期數據顯示,大約30%改造過后的巨噬細胞打入了“敵人內部”,進入了腫瘤微環境。最堅固的堡壘往往是從內部攻破的,改造過的巨噬細胞進入腫瘤內部后,會對腫瘤細胞大肆殺傷,并且釋放出一些細胞因子,將癌細胞的偽裝統統撕破,甚至對HER2陰性的癌細胞也造成一定的殺傷。
天降奇兵,CAR-M這只更強大的免疫細胞“特種部隊”能延續CAR-T技術帶來的傳奇,為實體瘤患者們帶來更多的希望!同時我們也會密切關注著CAR-M技術的臨床數據披露,期待這個更為強大的免疫治療“繼承者”能真正實現對癌癥的絕殺!
我們繼續密切關注CAR-M技術的臨床進展,爭取為患者們提供更多的治愈機會!
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