sitravatinib抑制劑和替雷利珠單抗治療晚期黑色素瘤，控制率差不多百分之九十

2021年美國癌癥研究協會（AACR）年會分別于2021年4月10-15日、5月17-21日在線舉行。本次年會涵蓋了腫瘤領域最前沿的研究成果。本次會議中，黑色素瘤領域有多項重磅研究結果公布，本文整理了北京大學腫瘤醫院郭軍教授團隊的一項Ib期研究和黑色素瘤輔助治療的一項研究。詳情如下：

sitravatinib聯合替雷利珠單抗治療晚期黑色素瘤，DCR達88%！

背景

雖然PD-1/PD-L1抑制劑可改善黑色素瘤治療效果，但一部分患者仍未獲得緩解或出現耐藥。Sitravatinib是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可靶向抑制TAM受體（Tyro3、Axl、MerTK）和VEGFR2，減少骨髓來源的抑制性細胞和調節性T細胞數量，同時增加M2巨噬細胞轉化為M1巨噬細胞的比例，從而克服腫瘤免疫抑制微環境，增強抗腫瘤作用。

替雷利珠單抗是一種PD-1抑制劑，可減少與巨噬細胞表面FcγR的結合，避免了抗體依賴的吞噬作用。替雷利珠單抗單藥治療和聯合化療已在晚期實體瘤患者中顯示出臨床活性，包括黑色素瘤。

方法

研究人員報告了一項正在進行的多隊列Ⅰb期研究（BGB-900-103; NCT03666143）中的黑色素瘤隊列結果，該研究旨在評估sitravatinib聯合替雷利珠單抗在晚期實體瘤中的安全性/耐受性和初步抗腫瘤活性。

符合條件的患者為PD-1/PD-L1難治性/耐藥、不可切除或轉移性黑色素瘤患者，且既往未接受過其他免疫治療（如抗CTLA-4、抗OXO40或抗CD137）或抗BRAF/MEK治療。患者接受sitravatinib 120mg每天一次口服，聯合替雷利珠單抗200mg每三周一次靜脈注射，直至達到停藥標準。

主要終點為安全性/耐受性，次要終點包括研究者評估的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和無進展生存期（PFS）。

結果

截至2020年10月13日，共納入25例患者，其中16例（64%）仍在接受治療。所有患者既往均接受過一線PD-1/PD-L1治療，中位年齡51歲（23-79歲）。基線組織學包括皮膚（n=12；48%）、肢端（n=7；28%）和黏膜（n=4；16%）亞型。

中位隨訪時間為5.5個月（1.5-13.3個月）。25例（100%）患者報告了不良事件（AEs）；最常報道的≥3級AE為高血壓（n=3；12%）。4%的患者（n=1/25）報道了嚴重AEs。13例患者因AEs導致sitravatinib減量。無AEs導致的死亡事件發生。

6例患者獲得部分緩解。ORR為24.0%（95% CI，9.36-45.13），DCR為88%（95% CI，68.78-97.45），中位PFS為6.7個月（95% CI，4.07-不可評估）。

結論

Sitravatinib聯合替雷利珠單抗的耐受性良好，安全性/耐受性可控，且在難治性/耐藥不可切除的或轉移性黑色素瘤患者中顯示出初步抗腫瘤活性。兩種藥物聯合作用還需進行進一步研究。

CheckMate 915更新：納武利尤單抗單藥仍是輔助治療標準方案！

背景

納武利尤單抗已被證明在ⅢB/C期或Ⅳ期可切除的黑色素瘤患者的輔助治療中的顯著獲益優于伊匹木單抗（AJCC v7）。與納武利尤單抗單藥相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗已在數值上顯示出在轉移性黑色素瘤患者中的長期生存獲益。CheckMate 915研究評估了納武利尤單抗+伊匹木單抗（1mg/kg Q6W）輔助治療vs 納武利尤單抗單藥治療的結果。

方法

CheckMate -915是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究。納入≥12歲、完全切除的ⅢB/C/D期或Ⅳ期黑色素瘤患者（AJCC v8）。按腫瘤PD-L1表達狀態和分期進行分層。

患者接受納武利尤單抗240mg每2周一次聯合伊匹木單抗1mg/kg 每6周一次（納武利尤單抗+伊匹木單抗組），或接受納武利尤單抗480mg每4周一次單藥治療≤1年。共同終點為PD-L1＜1%和意向治療人群（ITT）的無復發生存期（RFS），探索性終點為Ⅲ期患者的無遠處轉移生存期（DMFS）。

結果

共920例患者隨機分配至納武利尤單抗+伊匹木單抗組，924例患者至納武利尤單抗單藥治療組，大多數患者為ⅢB期（31% vs 31%）或ⅢC期（53% vs 52%），且已行完全淋巴結清掃（64% vs 64%）。聯合組較單藥組的中位持續治療時間更短（7.6個月 vs 11.1個月），因此中位納武利尤單抗累積劑量更低（3840 mg vs 6240 mg）。在至少24個月的隨訪中，二組RFS和DMFS無顯著差異（表）。

納武利尤單抗+伊匹木單抗組和納武利尤單抗單藥組的3/4級治療相關不良事件（TRAEs）發生率分別為33%和13%，任何級別TRAEs導致治療停止的發生率分別為32%和10%。共4例治療相關死亡患者（均為納武利尤單抗+伊匹木單抗組）。

結論

在ⅢB/C/D期或Ⅳ期可切除的黑色素瘤患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗較納武利尤單抗單藥未顯示出RFS和DMFS顯著改善；安全性與之前研究結果保持一致。CheckMate 915研究中納武利尤單抗480mg 每4周一次的結果與之前納武利尤單抗結果相似，進一步支持納武利尤單抗作為研究人群的輔助治療標準，包括接受和未接受完全淋巴結清掃的患者。

參考文獻：

CT035 – Safety/tolerability and preliminary antitumor activity of sitravatinib plus tislelizumab in patients with PD-(L)1 refractory/resistant unresectable or metastatic melanoma from a phase 1b study.

CT004 – Adjuvant therapy with nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) vs NIVO alone in patients (pts) with resected stage IIIB-D/IV melanoma (CheckMate 915)

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