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對于驅動基因陰性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，重組人血管內皮抑制素是重要的治療選擇。
驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者既往治療以化療為主，但療效有限，近年來多種PD-1/L1抑制劑在我國獲批適應證，并大大改善了NSCLC患者的治療效果。在免疫治療新時代下，重組人血管內皮抑制素等抗血管生成藥物，表現出了與免疫藥物協同增效的巨大潛力[1]。本期，“醫學界”有幸邀請到南京大學醫學院附屬鼓樓醫院苗立云教授，結合其臨床診療經驗對重組人血管內皮抑制素等抗血管生成藥物在新形勢下的應用現狀和發展前景進行專業分享。
驅動基因陰性肺癌患者預后差，
臨床急需更有效治療方案
隨著精準醫學的發展，在NSCLC疾病進程中發揮關鍵作用的多個基因已有靶向藥物可用，對于表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）等驅動基因陽性的晚期NSCLC患者，多數靶向藥物治療均能有效延長患者生存，并改善患者生活質量，但靶向藥物無法惠及驅動基因陰性的患者[2]。
苗立云教授表示，“在過去十幾年內，驅動基因陰性NSCLC患者基本只能使用化療，但一線化療的客觀緩解率（ORR）只有30%，緩解只能維持4-6個月，后續的化療有效性就越來越差。有些患者說‘晚期肺癌沒有一年的朋友’，這反映了驅動基因陰性患者只用化療，中位總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）都比較短的現狀。而且多數患者對化療副作用的耐受性較差，普通人會形容‘化療化療，一化就了’，直到近年來藥物研發和對癥支持治療才有所進步，降低了化療相關副作用的發生率和嚴重程度，改善了驅動基因陰性的NSCLC患者生存。”
雖然多種PD-1/L1抑制劑已在國內獲批治療驅動基因陰性的晚期NSCLC患者，但即使是免疫治療也有明顯的局限性，臨床仍需要更多治療選擇，以進一步改善患者預后。
獲得指南推薦，
抗血管生成藥物成為肺癌治療重要選擇
自首個臨床適應證獲批以來，抗血管生成藥物的發展已有十余年，在肺癌領域也積累了大量應用證據，其在一線治療中聯合標準化療方案，成功打破了化療時代肺癌患者生存期不超過一年的瓶頸。
目前已有三種抗血管生成藥物在我國獲批用于治療晚期NSCLC，分別是血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑制素（商品名：恩度）和小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）安羅替尼，但三種藥物的作用機制有所不同，獲批適應證也有差異。
重組人血管內皮抑制素是我國自主研發的靶向藥物，通過抑制形成血管的內皮細胞遷移，限制腫瘤新生血管的生成，目前已獲批與含鉑雙藥化療聯合，用于組織學類型為鱗癌或腺癌的晚期NSCLC患者[3]。苗立云教授指出，“從適應證角度來看，重組人血管內皮抑制素選擇范圍廣，其聯合含鉑雙藥化療的方案，也得到了《晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（2020版）》的推薦[4]。
圖1.晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識具體推薦意見
協同增效優勢凸顯，
重組人血管內皮抑制素仍有巨大價值
雖然免疫治療在驅動基因陰性NSCLC患者中的應用越來越廣，但苗立云教授指出，“目前對這部分患者使用免疫治療，也還是存在一些缺陷的，例如PD-L1表達水平≥50%的患者，指南建議PD-1/L1抑制劑單藥治療，但單藥治療的ORR一般不超過50%，仍然有一半以上的患者腫瘤無法縮小，因此有許多最新研究在探索免疫+抗血管生成的療效。”
臨床前研究已證實免疫治療與抗血管生成藥物聯合使用，具備協同增效機制，可以實現1+1>2的療效[5]，因此已獲批的多種進口和國產PD-1/L1抑制劑都在積極開展相關研究。例如我國學者開展的一項臨床Ib期研究中，安羅替尼+PD-1抑制劑聯合治療驅動基因陰性NSCLC患者的ORR超過70%，疾病控制率（DCR）達到100%[6]，已經與靶向藥物治療驅動基因陽性患者的療效接近。
重組人血管內皮抑制素在聯合治療方面也已經開展相關探索，例如2020年中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會公布的Enpower研究顯示，重組人血管內皮抑制素+標準含鉑雙藥化療（培美曲塞+卡鉑/順鉑）+PD-1抑制劑信迪利單抗，一線治療驅動基因陰性晚期非鱗狀NSCLC患者的ORR為72%，對照組（重組人血管內皮抑制素單藥治療）的ORR為66%。
表1. Enpower研究結果
在安全性數據方面，治療過程中≥3級不良事件的發生率約為3%，主要為血液學毒性，未見有非預期不良事件的發生[7]。苗立云教授表示，“這一階段性研究成果顯示，重組人血管內皮抑制素+化療+免疫治療，有望為驅動基因陰性的NSCLC患者提供新的治療選擇，解決免疫治療ORR偏低的問題。”
根據經驗破解問題，
重組人血管內皮抑制素未來仍將不斷探索
重組人血管內皮抑制素在我國肺癌治療中的臨床應用已有十余年，有著療效好、副作用小的特點，臨床醫生積累了相當豐富的應用經驗，使用方法也不斷推陳出新。苗立云教授舉例表示，“雖然藥物說明書仍然建議，重組人血管內皮抑制素的應用方法是1天/支、連用14天，但這種方式已經不適合目前快節奏的臨床診療。所以基于一些研究數據，我們往往采取持續靜脈微泵注3天的方法，同樣能夠保證療效。”
苗立云教授還談到了臨床實際使用的一些新模式，“在臨床上對一部分特定的患者，使用重組人血管內皮抑制素跨線治療有比較好的療效，尤其是鱗癌患者。比如在一線治療當中，方案是重組人血管內皮抑制素聯合化療，此后重組人血管內皮抑制素單藥維持治療。如果患者病情有進展就再次化療，但同時不停用重組人血管內皮抑制素。在臨床實踐中這種跨線應用對許多患者有效，但我希望能有一些多中心、隨機對照研究，來證實這種治療模式的效果。”
最后，苗立云教授指出，抗血管生成藥物的整體應用，還有一些難題需要解決：“首先，目前還沒有Biomarker（生物標志物）能夠指導抗血管生成藥物使用，所以不能提前判斷哪些患者能從治療中獲益，多年來基礎研究也缺乏進展；其次是，抗血管生成藥物的耐藥機制仍然不確切，是否涉及旁路激活、促血管因子參與等問題，同樣需要基礎研究和臨床探索來破解。”
專家簡介
苗立云教授
- 博士，主任醫師
- 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院呼吸與危重癥醫學科
- 江蘇省醫學會呼吸病學分會肺癌學組委員
- 江蘇省康復醫學會呼吸康復專委會委員
- 江蘇省研究型醫院學會肺結節和肺癌MDT專業委員會常委
- 中國老年學和老年醫學學會腫瘤康復分會委員、青年委員
- 中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會委員
- 中國早期肺癌診治協作組委員
- 海西介入呼吸病學專業委員會委員
參考文獻：
[1]Wu J, Zhao X, Sun Q, et al. Synergic effect of PD-1 blockade and endostar on the PI3K/AKT/mTOR-mediated autophagy and angiogenesis in Lewis lung carcinoma mouse model[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2020, 125: 109746.
[2]Yuan M, Huang L L, Chen J H, et al. The emerging treatment landscape of targeted therapy in non-small-cell lung cancer[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2019, 4(1): 1-14.
[3]Ling Y, Yang Y, Lu N, et al. Endostar, a novel recombinant human endostatin, exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2007, 361(1): 79-84.
[4]晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識(2020版)[J].中華腫瘤雜志,2020,42(12):1063-1077.
[5]Manegold C, Dingemans A M C, Gray J E, et al. The potential of combined immunotherapy and antiangiogenesis for the synergistic treatment of advanced NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(2): 194-207.
[6]Chu T, Zhong R, Zhong H, et al. Phase 1b Study of Sintilimab Plus Anlotinib as First-line Therapy in Patients With Advanced NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(4): 643-652.
[7]重組人血管內皮抑制素與化療聯合，加或不加PD-1單抗一線治療驅動基因突變陰性晚期非鱗狀非小細胞肺癌對照臨床研究（Enpower研究）階段性結果報告. 2020 CSCO, 摘要號：7557.
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