新型靶向藥治療宮頸癌；RET抑制劑療效非常好！

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要點提示

1. NEJM：溶瘤病毒療法G207將免疫“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤

2. Lancet Oncol：PI3K抑制劑copanlisib聯合利妥昔單抗或能給復發惰性NHL帶來新希望

3. Lancet Oncol：宮頸癌喜迎新型靶向藥——tisotumab vedotin

4. JTO：服用大麻與肺鱗狀細胞癌的發生之間存在潛在的因果關系

01 NEJM：溶瘤病毒療法G207將免疫“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤

日前，The New England Journal of Medicine（NEJM）在線發表一項Ⅰ期臨床試驗，表明單純皰疹病毒1型（HSV-1）G207將免疫“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤。

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小兒高級神經膠質瘤在免疫學上屬于“冷”腫瘤，幾乎沒有腫瘤浸潤的淋巴細胞。臨床前研究已發現，小兒腦腫瘤對使用基因工程的溶瘤病毒療法高度敏感，HSV-1 G207缺乏在正常腦組織中復制所必需的基因。

該Ⅰ期臨床試驗采用3+3試驗設計，4個劑量組，納入經活檢證實為復發性或進行性幕上腦腫瘤的兒童和青少年。患者接受4個腫瘤內導管的立體定位，次日導管內輸注G207（107或108個噬菌斑形成單位），劑量組3、4接受總腫瘤體積的輻射（5 Gy）。分析評估唾液、結膜和血液中的病毒脫落，分析檢查治療前和治療后組織樣品的腫瘤浸潤淋巴細胞。

研究結果顯示：12例7至18歲的高級別神經膠質瘤患者接受了G207治療，研究者沒有將劑量限制性毒性作用或嚴重的不良事件歸因于G207，20例1級不良事件可能與G207有關。在11例患者中發現了放射學、神經病理學或臨床反應；中位總生存期為12.2個月（95％CI 8.0-16.4）；截至2020年6月5日，在接受G207治療18個月后，共有11位患者中的4位仍存活；G207明顯增加了腫瘤浸潤淋巴細胞的數量。

02 Lancet Oncol：PI3K抑制劑copanlisib聯合利妥昔單抗或能給復發惰性NHL帶來新希望

日前，The Lancet Oncology在線發表一項雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，表明與安慰劑加利妥昔單抗相比，copanlisib加利妥昔單抗可改善復發性惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的無進展生存期（PFS）。Copanlisib是第一個與利妥昔單抗安全聯合的PI3K抑制劑，也是第一個在復發性惰性NHL患者中展現與利妥昔單抗聯合治療的廣泛和卓越療效的藥物。

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CHRONOS-3試驗通過隨機化分組(共6組)，使用交互式語音網絡應答系統將患者隨機分配(2:1)到copanlisib[60 mg，在第1、8和15(28天周期)的周期方案中靜脈輸注1小時]加利妥昔單抗(在第1周期的第1、8、15和22天和第3、5、7和9周期的第1天，每周靜脈輸注375 mg/m2)或安慰劑加利妥昔單抗組。

研究結果顯示：與安慰劑加利妥昔單抗組相比，copanlisib加利妥昔單抗組在PFS方面顯示出統計學上和臨床上的顯著改善：試驗組中位PFS為21.5個月(95%CI 17.8–33.0)，對照組僅為13.8個月(95%CI 10.2–17.5；HR 0.52，p＜0.0001）。

最常見的3-4級不良事件是高血糖(試驗組56%vs對照組8%)和高血壓(40%vs 9%)。在copanlisib加利妥昔單抗組合接受安慰劑加利妥昔單抗組分別有有145名(47%)和27名（18%）的患者報告了嚴重的緊急治療不良事件。Copanlisib加利妥昔單抗組發生1例(＜1%)藥物相關死亡(肺炎)。

03 Lancet Oncol：宮頸癌喜迎新型靶向藥——tisotumab vedotin

日前，The Lancet Oncology在線發表一項多中心、開放標簽、單臂、Ⅱ期研究，表明在既往接受過復發性或轉移性宮頸癌治療的女性患者中，tisotumab vedotin（簡稱TV）表現出具有臨床意義且持久的抗腫瘤活性，且具有易處理且可耐受的安全性特征。鑒于該患者群體預后不良，且當前治療在這種情況下活性較低，如果獲得批準，TV將代表一種治療復發性或轉移性宮頸癌的新方法。

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本研究中患者每3周靜脈注射1次TV，每次20 mg/kg(最高200 mg)，直至疾病進展(由獨立審查委員會確定)或出現不可接受的毒性。主要終點為客觀緩解率（ORR）。

研究結果顯示：經確認的ORR為24%(95%CI 16-33)，其中7%為完全緩解（CR），17%為部分緩解（PR）。最常見的治療相關不良事件包括脫發(38%)、鼻出血(30%)、惡心(27%)、結膜炎(26%)、疲勞(26%)和干眼(23%)。

04 JTO：服用大麻與肺鱗狀細胞癌的發生之間存在潛在的因果關系

日前，Journal of Thoracic Oncology(JTO)在線發表一項研究表明，大麻使用的遺傳責任與肺鱗狀細胞癌風險之間存在潛在的因果關系。

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該研究采用孟德爾隨機化（MR）方法評估遺傳因素對終生大麻使用和大麻使用障礙對肺功能和肺癌的影響。該研究從來自國際大麻聯合會、23andme公司與英國生物樣本庫（UK Biobank）的184765名歐洲人后裔的全基因組關聯研究（GWAS）中，選擇4種與大麻終身使用相關的單核苷酸多態性（SNP）（P＜5×10^-8），將其用作工具變量。

從來自精神病基因組學聯盟（PGC）物質使用障礙工作組、iPSYCH和deCODE研究中的17068例歐洲血統病例和357219例歐洲血統對照病例的GWAS薈萃分析中，選擇7種SNP（P＜5×10^-8）作為大麻使用障礙的工具變量。肺功能GWAS包括來自SpiroMeta聯盟的79,055名研究參與者，肺癌GWAS包含來自國際肺癌協會（ILCCO）的29,266例病例和56,450例對照病例。

該研究結果顯示，終身使用大麻的遺傳責任與鱗狀細胞癌的風險增加相關（OR=1.22，95％CI 1.07-1.39，P=0.003）。多效性穩健方法以及陽性和陰性對照分析均未顯示主要分析存在偏倚。該MR分析結果顯示，有證據表明大麻使用的遺傳責任與肺鱗狀細胞癌的風險之間存在潛在的因果關系；對MR進行三角剖分和觀察研究以解決正交偏差的來源，對于證實這一發現是必要的。

參考資料：

[1]Friedman GK,Johnston JM,Bag AK,et al.Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas.N Engl J Med.2021 Apr 10.doi:10.1056/NEJMoa2024947.Epub ahead of print.PMID:33838625.

[2]Matthew J Matasar,Marcelo Capra,Muhit?zcan,et al.Copanlisib plus rituximab versus placebo plus rituximab in patients with relapsed indolent non-Hodgkin lymphoma(CHRONOS-3):a double-blind,randomised,placebo-controlled,phase 3 trial.published on April 10,2021.doi:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00145-5

[3]Robert L Coleman,Domenica Lorusso,Christine Gennigens,et al.Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer(innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6):a multicentre,open-label,single-arm,phase 2 study.published on April 09,2021.doi:https://doi.org/10/1016/S1470-2045(21)00056-5

[4].Sebastian-Edgar B,Hansj?rg B,Michael N,et al.Cannabis use,pulmonary function,and lung cancer susceptibility:A Mendelian randomization study.J Thorac Oncol.2021 Apr 11.doi:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.03.025.

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