國產第二代CDK4/6抑制劑第一次發表研究報告

*僅供醫學專業人士閱讀參考

第二代CDK4/6抑制劑前景如何，你怎么看？

4月10日-15日，2021年第112屆美國癌癥研究協會（AACR）年會虛擬會議線上召開。AACR年會是世界上規模最大最重要的癌癥研究會議之一，今年的會議主題為“Discovery Science Driving Clinical Breakthroughs”。

復旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授團隊聯合全國多中心開展了“FCN-437c在中國女性ER+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者中的I期劑量遞增和劑量擴展試驗”，該試驗結果（摘要號：CT117）在大會上進行壁報展示。

圖1 壁報

乳腺癌已成為全世界女性中最常見的威脅生命的惡性腫瘤。已經證明CDK4/6在細胞增殖中起著至關重要的作用，尤其在ER陽性乳腺癌中常常失調。迄今為止，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批準了三種口服生物利用的CDK4/6抑制劑哌柏西利（palbociclib）、ribociclib和阿貝西利（abemaciclib）單獨給藥或與芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）/氟維司群聯合給藥治療ER+/HER2-晚期乳腺癌。

該I期臨床試驗旨在評估第二代CDK4/6抑制劑FCN-437c單獨給藥治療未能達到護理標準的晚期乳腺癌患者（1a期）以及與來曲唑聯合給藥治療晚期乳腺癌患者（1b期）的安全性、最大耐受劑量（MTD）、藥代動力學（PK）曲線和抗腫瘤活性。此壁報僅展示1a期臨床試驗結果。

試驗設計

該臨床試驗采用常規的3+3劑量遞增設計，起始劑量為50 mg，在28天的周期中，持續給藥21天，停藥7天。從2019年2月13日至2020年4月15日招募了17位患者，劑量水平分別為：50 mg（n=3）、100 mg（n=3）、200 mg（n=3）、300 mg（n=6）和450 mg（n=2）。

圖2 該臨床試驗的納入、排除標準

表1 臨床試驗設計方法

表2 病人基線特征

最大耐受量MTD為300 mg

該臨床試驗發現，450 mg劑量組中的兩名患者分別經歷了4級血小板減少癥和G4中性粒細胞減少癥的劑量限制性毒性（Dose limited toxicity，DLT），在其他劑量水平上均未觀察到DLT。因此，MTD為300 mg。

毒性可耐受

該臨床試驗主要的不良事件是血液學毒性，報道最多的緊急治療不良事件TEAEs是白細胞減少癥（16/17例，94.1％）、中性粒細胞減少癥（15/17例，88.2％）、貧血（11/17例，64.7％）和血小板減少癥（8/17例，47.1％）。3-4級主要TEAEs為中性粒細胞減少（11/17例，64.7％）和白細胞減少（8/17例，47.1％）。

表3 不良事件

良好的藥代動力學特性

該臨床試驗的藥代動力學結果顯示，劑量在50 mg至200 mg間時，暴露量（Cmax、AUC0-∞、AUC0-24、Cav-ss24h）與劑量成正相關，并呈線性關系；劑量在200 mg至450 mg間時，暴露量呈飽和的趨勢。

圖3 藥代動力學

根據對安全性和藥代動力學結果的綜合評估，確定200 mg為Ⅱ期臨床試驗的推薦劑量。

抗腫瘤活性

在15例可評估反應的患者中，有9例（60.0％）患者病情穩定，且病情控制期長。由于隨訪時間短，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）尚不成熟，無法報告。

表4 單獨服用FCN-437c的臨床療效

總之，該I期臨床試驗發現按21d給藥/7d停藥口服單一藥物FCN-437c的安全性良好，并且毒性通常是可以接受和控制的；最大耐受劑量為300 mg；Ⅱ期臨床試驗的推薦劑量為200 mg；60%患者病情穩定，且病情控制期長。

FCN-437c與來曲唑或氟維司群聯合治療女性晚期/轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗目前正在進行。

參考文獻：

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5188

– End –

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本