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第二代CDK4/6抑制劑前景如何,你怎么看?
4月10日-15日,2021年第112屆美國癌癥研究協會(AACR)年會虛擬會議線上召開。AACR年會是世界上規模最大最重要的癌癥研究會議之一,今年的會議主題為“Discovery Science Driving Clinical Breakthroughs”。
復旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授團隊聯合全國多中心開展了“FCN-437c在中國女性ER+/HER2-晚期乳腺癌(ABC)患者中的I期劑量遞增和劑量擴展試驗”,該試驗結果(摘要號:CT117)在大會上進行壁報展示。
圖1 壁報
乳腺癌已成為全世界女性中最常見的威脅生命的惡性腫瘤。已經證明CDK4/6在細胞增殖中起著至關重要的作用,尤其在ER陽性乳腺癌中常常失調。迄今為止,美國食品藥品監督管理局(FDA)已經批準了三種口服生物利用的CDK4/6抑制劑哌柏西利(palbociclib)、ribociclib和阿貝西利(abemaciclib)單獨給藥或與芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor,AI)/氟維司群聯合給藥治療ER+/HER2-晚期乳腺癌。
該I期臨床試驗旨在評估第二代CDK4/6抑制劑FCN-437c單獨給藥治療未能達到護理標準的晚期乳腺癌患者(1a期)以及與來曲唑聯合給藥治療晚期乳腺癌患者(1b期)的安全性、最大耐受劑量(MTD)、藥代動力學(PK)曲線和抗腫瘤活性。此壁報僅展示1a期臨床試驗結果。
試驗設計
該臨床試驗采用常規的3+3劑量遞增設計,起始劑量為50 mg,在28天的周期中,持續給藥21天,停藥7天。從2019年2月13日至2020年4月15日招募了17位患者,劑量水平分別為:50 mg(n=3)、100 mg(n=3)、200 mg(n=3)、300 mg(n=6)和450 mg(n=2)。
圖2 該臨床試驗的納入、排除標準
表1 臨床試驗設計方法
表2 病人基線特征
最大耐受量MTD為300 mg
該臨床試驗發現,450 mg劑量組中的兩名患者分別經歷了4級血小板減少癥和G4中性粒細胞減少癥的劑量限制性毒性(Dose limited toxicity,DLT),在其他劑量水平上均未觀察到DLT。因此,MTD為300 mg。
毒性可耐受
該臨床試驗主要的不良事件是血液學毒性,報道最多的緊急治療不良事件TEAEs是白細胞減少癥(16/17例,94.1%)、中性粒細胞減少癥(15/17例,88.2%)、貧血(11/17例,64.7%)和血小板減少癥(8/17例,47.1%)。3-4級主要TEAEs為中性粒細胞減少(11/17例,64.7%)和白細胞減少(8/17例,47.1%)。
表3 不良事件
良好的藥代動力學特性
該臨床試驗的藥代動力學結果顯示,劑量在50 mg至200 mg間時,暴露量(Cmax、AUC0-∞、AUC0-24、Cav-ss24h)與劑量成正相關,并呈線性關系;劑量在200 mg至450 mg間時,暴露量呈飽和的趨勢。
圖3 藥代動力學
根據對安全性和藥代動力學結果的綜合評估,確定200 mg為Ⅱ期臨床試驗的推薦劑量。
抗腫瘤活性
在15例可評估反應的患者中,有9例(60.0%)患者病情穩定,且病情控制期長。由于隨訪時間短,無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)尚不成熟,無法報告。
表4 單獨服用FCN-437c的臨床療效
總之,該I期臨床試驗發現按21d給藥/7d停藥口服單一藥物FCN-437c的安全性良好,并且毒性通常是可以接受和控制的;最大耐受劑量為300 mg;Ⅱ期臨床試驗的推薦劑量為200 mg;60%患者病情穩定,且病情控制期長。
FCN-437c與來曲唑或氟維司群聯合治療女性晚期/轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗目前正在進行。
參考文獻:
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5188
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