新癌癥疫苗可以激活93%患者的免疫反應，三年生存期大幅提升達到84%

幾個月來，世界各國都在緊鑼密鼓地推進新冠病毒疫苗的接種工作，截止到2021年3月底，全球累計有幾億人已經接種了疫苗，以色列、英國、美國等歐美國家國民接種率已經達到或者接近“群體免疫”所需的最低要求，本國的新冠肺炎新增確診病例也正在逐步下降。

病毒、細菌等病原體感染，可以通過接種疫苗提前預防，其原理主要是提前激活人體的免疫系統，產生針對該病原體的抗體以及記憶性免疫細胞。用類似的原理，也可以研發出對抗腫瘤的癌癥疫苗。

事實上，早在2010年，美國FDA就批準過一款用于前列腺癌患者的癌癥疫苗——sipuleucel-T，只是該疫苗生產工藝復雜且療效有限，后續商業運營并不成功，至今在臨床中應用并不廣泛。

最近三五年里，學術界研究的熱點，是利用基因突變產生的特異性的突變蛋白，來研發癌癥疫苗；尤其是那些能激活人體免疫反應的突變蛋白，被稱為新生抗原（Neoantigen）。靶向新生抗原的疫苗，是業內最寄予厚望的研究方向，咚咚此前已經做過介紹，歡迎大家復習：具有治愈潛力的黑科技Neoantigen療法

利用每一個腫瘤患者特異性的新生抗原，來制備癌癥疫苗，目前已經有不少類似想法的研究組和商業公司，正在加緊研發，小規模臨床試驗數據，也挺鼓舞人心。不過，這個思路有兩個致命的弱點：

• 首先，每個病人體內的腫瘤所攜帶的新生抗原都不一樣，每一個病人的癌癥疫苗必須“私人訂制”，這無疑會大大拉長研發和生產的時長和支出，從而決定了該技術在短期內只有極少數幸運兒可以享用；
• 其次，一個腫瘤組織里有上億甚至幾十上百億個癌細胞，并不是所有的癌細胞都攜帶相同的基因突變，假如該患者一共打了針對A、B、C…X等若干種新生抗原的疫苗，且全部都有效，那么就會把攜帶有這些新生抗原的癌細胞逐漸殺滅，而那些不攜帶這些新生抗原的癌細胞則可以躲過追殺，繼續生長繁殖起來，最終導致治療失敗、疾病進展。

因此，最理想的癌癥疫苗，應該是針對一種或者若干種在該癌種里高頻出現、不同病友之間共享、同一個腫瘤組織中大部分癌細胞都攜帶的新生抗原，來進行設計。

近期，一款針對IDH1突變的膠質瘤疫苗，就有類似的特點，并憑借一個僅有33人參加的小規模臨床試驗數據，成功登頂《自然》雜志，引起了業界的轟動。下面，給各位病友介紹一下這款神奇的膠質瘤疫苗。

IDH1突變是膠質瘤、膽管癌、白血病等諸多腫瘤中常見的致癌突變，攜帶該突變的患者相比于野生型的患者，惡性程度更高、治療難度更大。

截至目前，已經有一款靶向藥ivosidenib用于治療IDH突變的白血病，在歐美成功上市。但是迄今為止，尚未有針對IDH1突變的靶向藥在實體瘤中獲得成功。因此，一群來自德國國家癌癥中心的科學家研發了一款針對IDH1突變的疫苗，這是一款肽段疫苗，皮下注射即可，使用方便。

高級別膠質瘤標準的治療手段主要是外科手術+術后放化療，通常而言中位生存期在2-3年左右，一旦疾病復發，就很難根治。這項臨床試驗，招募的是經歷了標準治療（手術+放化療）的高級別膠質瘤患者，在標準治療結束后接受8次IDH1疫苗的皮下注射（當然如果副作用大、疾病進展或者患者拒絕，可以提前終止）。

一共32名患者入組，并接受了至少1劑疫苗注射，中位隨訪4年，該臨床試驗的結果正式揭曉：

首先，該疫苗安全性非常好，絕大多數患者只有輕微的1-2級不良反應，只有1例患者出現了嚴重不良反應并且經治療后恢復。

其次，該疫苗在93.3%的患者身上成功激活了針對性的免疫反應，未能激活機體免疫反應的2名病友無一例外在治療2年內出現了腫瘤復發，全組病人3年生存率高達84%，遠比歷史對照高。

第三，該研究組還觀察到了一個特殊的現象，那就是較高比例的患者，尤其是那些成功激活了特異性免疫反應的患者，中間出現了疾病假進展（影像學上表現為腫瘤區域的增大、惡化，結果經過隨訪后又自動縮小、消失；其中有1例患者做了手術切除，結果發現里面壓根沒有癌細胞，都是一些浸潤進來的IDH1突變蛋白特異性的淋巴細胞）。

以下就是2例典型的出現了疾病假進展的患者的頭部MRI圖像，這兩例患者未經特殊治療，后來疑似腫瘤進展的部位后來都明顯好轉了，且截至目前依然疾病穩定。

從上述初步結果看，IDH1疫苗安全且療效可期。從設計理念和結果來看，這款疫苗有3大亮點：

• 首先，該疫苗對幾乎所有IDH1突變的膠質瘤患者均可能激活免疫反應，不受MHC分型的限制；
• 其次，該疫苗激活的免疫反應，從后續的患者生存數據上推測，很有可能在大部分病人身體里的確是起到了保護作用，從而讓這批病人生存率數據明顯好于歷史對照；
• 最后，該疫苗激活的免疫反應主要是CD4陽性T細胞來主導，這一點不同于其他癌癥疫苗，具有自己的優勢。

參考文獻：

[1]. Avaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma.Nature 2021 Mar 24. doi: 10.1038/s41586-021-03363-z

[2]. Personalneoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitopespreading in patients with melanoma.NatMed 2021 Mar;27(3):515-525. doi:10.1038/s41591-020-01206-4

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