新研究揭示腫瘤微環境瘋狂噬糖效應

——不妄言顛覆百年認知，尊重 nature原文

4月7日，nature雜志在線發表了題為“Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment”（腫瘤微環境中細胞程序化營養分配機制）的一項研究。這項研究表明了腫瘤微環境（TME）作為一個功能整體的高嗜糖有氧糖酵解作用，也進一步表明高有氧糖酵解的腫瘤微環境為腫瘤的免疫逃逸、進展起到了重要作用。

TME，主要由腫瘤細胞，及其周圍的免疫和炎癥細胞，腫瘤相關的成纖維細胞，和附近的間質組織，微血管，以及各種細胞因子和趨化因子構成，是一個復雜的綜合系統。

腫瘤組織噬糖的最早發現：Warburg效應

上世紀20年代，諾貝爾生理及醫學獎得主德國生物化學家沃伯格 (Otto Heinrieh Warburg)通過測定動物中正常組織與腫瘤組織中流入動脈及流出靜脈中血糖變化，發現即便在氧供充足環境中，腫瘤組織更傾向于通過糖酵解方式來獲取能量。

腫瘤組織噬糖的應用：FDG-PET

2009年，Vander教授在Science發文，進一步證實了Warburg效應的存在及對腫瘤細胞生長的重要性。利用腫瘤的高葡萄糖攝取特性，開發了用于腫瘤診斷及判斷治療效果的方法（FDG-PET)。并認為膳食補充及嚴格葡萄糖控制有助于治療腫瘤。

腫瘤組織噬糖研究：2020年熱度不減，機制探索初現曙光

2020年，Science Signaling、Nature Review Cancer陸續發文進一步明確腫瘤Warburg效應的機制，探討多種基因突變或自身免疫功能發揮與腫瘤細胞特異性代謝的關系，有助于更好地開發腫瘤治療方法或增強藥物療效。

2020年11月，Sci signal刊載了Birts教授團隊的研究成果。Birts教授使用人類乳腺癌細胞模型，探究了抑癌基因p53與癌癥細胞有氧糖酵解的關系。P53是調節代謝平衡和減少代謝失衡下細胞損傷的關鍵基因，由于腫瘤缺乏成熟的血供，加之逐漸增加的有氧糖酵解使乳酸聚積，導致TME酸化，進而抑制LDH，從而導致了腫瘤細胞內NADH:NAD+比例增加。這可導致調節腫瘤細胞糖酵解的p53發生突變，推動代謝失衡，進一步增加腫瘤細胞有氧糖酵解水平，使腫瘤細胞在代謝失衡的環境中繼續增殖，而高速的增殖促進了存活腫瘤細胞的篩選及迭代導致了腫瘤的進一步進展。

NADH-CtBP-p53通路調控糖酵解穩態模型

腫瘤組織噬糖2021 Nature研究：腫瘤微環境內的癌細胞攝取葡萄糖的2/3，骨髓細胞攝取另外1/3

最新的nature研究通過使用PET示蹤劑來定位測量TME中特定細胞亞群對葡萄糖攝取進行研究。

該研究進一步證實了TME攝取葡萄糖能力要遠優于正常組織。同時發現TME中單個免疫細胞攝取葡萄糖水平高于腫瘤細胞，但就TME整體而言，腫瘤細胞仍是嗜糖最高的細胞群體。研究者將每個細胞對葡萄糖的攝取乘以每個類型細胞數量，發現癌細胞（CD45-）約占總葡萄糖攝取的2/3，髓系免疫細胞（CD11B+）占另外1/3，其他免疫細胞（CD3+及其他CD45+）的貢獻微不足道。

腫瘤較正常組織細胞攝取更多葡萄糖

腫瘤組織中癌細胞整體攝入更多葡萄糖（注：文中CD45-細胞主要為癌細胞，CD45+細胞為免疫細胞，CD11B+細胞為髓系免疫細胞，CD3+細胞為T細胞）

研究通過對CD45+流式細胞分析，分離得到了CD11B+標記的髓系細胞。與其他的CD45+的細胞相比，髓系細胞（主要是巨噬細胞）攝取的葡萄糖水平最高。

TME中的髓系免疫細胞（巨噬細胞）可分為M1型和M2型巨噬細胞。M1型巨噬細胞可以通過吞噬作用及介導Th1應答來殺死腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞生長；M2型巨噬細胞則通過產生細胞因子及介導Th2應答，促進組織修復、血管形成、產生免疫抑制，進一步助長了腫瘤的演進。

目前越來越多的研究發現腫瘤細胞中糖酵解轉錄基因的表達可以誘導TME免疫抑制，并直接誘導免疫抑制型髓樣細胞聚集。即腫瘤特定的微環境迫使進入腫瘤的巨噬細胞的表型向著有利于腫瘤發展的方向演變，即M2型巨噬細胞的生成。據此可以推斷，在TME中攝取大量葡萄糖的巨噬細胞，在大量的葡萄糖供應及有氧糖酵解下，將促進其不斷向M2型轉變，從而促進腫瘤的進展。

TME是一個功能整體，腫瘤細胞可以看做是種子，而其他成分看做是土壤，腫瘤細胞與環境中其他成分相互影響、共同進化，促進了腫瘤的產生。腫瘤細胞、髓樣細胞高有氧糖酵解，TME中聚積了大量乳酸、H+，進而影響浸潤T細胞增殖、存活及細胞毒性和細胞因子的產生，破壞TME中的免疫平衡，利于腫瘤細胞免疫逃逸及進展。

腫瘤微環境中脂肪的作用：2020 Nature子刊研究提示可能促進M2向M1轉化

而與關注高糖供給不同，另一項最近研究關注了高脂供給對于腫瘤的影響。2020年，Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy的一項動物試驗表明，高脂飲食可抑制結直腸癌(CRC)細胞的腹膜播散。該研究指出，高脂攝入可使巨噬細胞由M2型轉化為M1樣表型，且刺激脂肪組織巨噬細胞中TLR4依賴的M1巨噬細胞激活和吞噬，進一步增強內臟脂肪中CD4+和CD8+ T細胞的招募(通過Cxcl10)和激活(通過M1細胞因子)，最終阻止結直腸癌轉移播散。由此可見，或許通過提高飲食中脂肪供能比可以抑制腫瘤的進展，提高生存率。

高脂飲食促進M1型巨噬細胞活化

總結

經過近100年的不斷研究，科學家對腫瘤代謝的認識不斷深化。沃伯格教授百年前發現腫瘤組織對糖的攝取更旺盛，現今，我們的研究能深入到腫瘤微環境內，探討不同細胞的代謝與腫瘤發生發展的關系。

最后，引用Nature這篇最新研究的篇首語來回顧這百年至今研究發展的精髓：“腫瘤細胞通過沃伯格代謝特異性地消耗葡萄糖，這是PET腫瘤影像檢查的基礎。腫瘤浸潤免疫細胞也依賴于葡萄糖，而腫瘤微環境內這些受損的免疫細胞代謝幫助腫瘤細胞實現免疫逃逸。”因此，我們在臨床上，要限制腫瘤患者糖的攝入，以減輕糖代謝對腫瘤發生發展的影響。

參考文獻：

1. Reinfeld BI, et al. Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment. Nature. 2021 Apr 7. doi: 10.1038/s41586-021-03442-1. Epub ahead of print. PMID: 33828302.

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3. Vander Heiden MG, et al. Science 2009; 324:1029-1033

4. Birts CN, et al. Sci Signal. 2020 May 5;13(630):eaau9529. doi: 10.1126/scisignal.aau9529

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6. Birts CN. p53 is regulated by aerobic glycolysis in cancer cells by the CtBP family of NADH-dependent transcriptional regulators. Sci Signal. 2020 May 5;13(630)

7. Xiang, W, et al. Dietary fats suppress the peritoneal seeding of colorectal cancer cells through the TLR4/Cxcl10 axis in adipose tissue macrophages. Sig Transduct Target Ther 5, 239 (2020).

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