趙長林 徐惠綿教授：治療過程中胃癌綜合治療的進展(三)

作者：

趙長林 大連大學附屬新華醫院

徐惠綿 中國醫科大學附屬第一醫院

序言

胃癌已進入以外科手術為主，協同化療、放療、靶向治療、免疫治療、介入治療的綜合治療時代。進展期胃癌病灶未做R0切除的患者預后差，生存時間為3～11個月。因此，提高胃癌整體生存率任重道遠。本文結合新版胃癌指南和近年國內外有關進展期胃癌臨床研究的高級別證據，重點介紹非轉移性胃癌：進展期不可切除胃癌綜合治療的進展。

1.非轉移性胃癌：進展期胃癌不可切除的原因

進展期胃癌不可切除的原因主要有兩類：

(1)腫瘤因素：包括原發腫瘤外侵嚴重，與周圍正常組織無法分離或已包繞大血管；區域淋巴結固定、融合成團；轉移淋巴結不在手術可清掃范圍內等。腫瘤雖然受以上因素的影響，但經有效的轉化治療有可能轉化為可切除。

(2)存在手術禁忌證不可切除或拒絕手術：包括全身情況差，嚴重低蛋白血癥和貧血，營養不良，可能無法耐受手術：合并嚴重基礎疾病不能耐受手術等；拒絕手術。以上情況在老年或高齡患者中多見。而晚期轉移性胃癌不可切除的原因是胃癌術后復發或轉移而失去手術根治機會。

由此可見，非轉移性進展期不可切除胃癌與晚期轉移性不可切除胃癌雖然同為不可切除胃癌，但卻有本質的區別，治療策略也不盡相同，因此，應詳細分析進展期胃癌不可切除的原因,重視綜合治療前的影像學檢查，充分發揮多學科診療（MDT）的作用。

2.綜合治療前的影像學檢查和MDT評估的重要性

在綜合治療前應盡可能聯合應用超聲內鏡(EUS)、多層螺旋CT增強掃描、磁共振彌散加權成像(MRI+DWI)，或正電子發射計算機斷層顯像(PET/CT)等影像檢查項目，對有高度淋巴結轉移的患者，進行診斷性腹腔鏡檢查及腹膜細胞學灌洗，有助于發現影像學檢查難于發現的腹膜種植轉移等轉移病灶。

由MDT對非轉移性不可切除胃癌患者的體能狀態(performance status，PS)、腫瘤生物學行為、基因類型[人表皮生長因子受體-2（HER2）、微衛星高度不穩定(MSI-H)/錯配修復缺陷(dMMR)、微衛星穩定(MSS)/錯配修復正常(pMMR)、PD-L1表達狀態(CPS評分)]進行綜合進行評估，根據評估結果討論綜合治療策略，并對轉化治療成功或轉化治療失敗后的患者下一步治療做出決策。(圖1可放大)

3.非轉移性胃癌：

進展期不可切除胃癌綜合治療的進展

3.1 進展期不可切除胃癌綜合治療策略的更新

首先根據患者的PS分層，初步制定不可手術切除進展期胃癌綜合治療的基本策略。

對于PS=0～1、MSS/pMMR型、HER2陰性、PD-L1陰性的不可切除胃癌患者，除了已經介紹過的轉化化療方案外，2020版CSCO胃癌指南Ⅰ級推薦同步放化療(1A類證據)；Ⅱ級推薦化療(2B類證據)，或放療(2B類證據)；Ⅲ級推薦化療+放療或同步放化療(3類證據)。MDT評價手術可能性，如可R0切除，序貫手術治療。轉化治療失敗不能R0切除的患者，則轉入以全身藥物治療為主的綜合治療。

對于一般情況較差，PS=2的患者，或拒絕手術的患者，Ⅰ級推薦最佳支持治療/對癥處理(1A類證據)；Ⅱ級推薦最佳支持治療/對癥處理+單純化療(MSS/pMMR型)±放療(2A類證據)，可緩解臨床癥狀，提高生存質量；對老年體弱或合并嚴重基礎疾病的患者，經營養支持和對癥處理及內科治療后，一般狀態改善，基礎疾病明顯好轉，可考慮單純單藥化療或減量的兩藥化療(MSS/pMMR型)±姑息性放療，可延長患者的無進展生存期（PFS）。對于合并消化道較重梗阻的患者，先行營養管置入、支架置入或胃腸道短路手術，改善患者一般狀態和營養狀況，使化療和放療等綜合治療順利進行。(圖2.1、2.2放大)

3.2進展期不可切除胃癌綜合治療的進展

3.2.1

化療聯合同步放化療的進展

2018年Int J Radiat Oncol Biol Phys雜志發表了S-1+順鉑同步放化療(CRT)治療非轉移性不可切除胃癌的Ⅱ期研究，該研究納入30例非轉移性不可切除胃癌患者，給予S-1+順鉑同步CRT+S-1+順鉑鞏固化療10月后決定是否可R0切除。治療有效率為65.%，其中10例R0切除，病理學完全緩解（pCR）率為13.3%(10/30)，中位生存時間（OS）為25個月。結論：同步CRT在非轉移性不可切除胃癌降期率和pCR率等方面都可獲益，可作為非轉移性不可切除胃癌轉化治療的有效方案。(圖3可放大)

2018年J Natl Compr Canc Netw雜志發表的一項研究顯示，CRT可提高非轉移性不可切除胃癌患者生存率。基于國家癌癥數據庫(NCDB)未接受手術的不可切除Ⅰ～Ⅲ期胃癌患者，其中1479例接受CRT治療，3316例接受單純化療(CT)。結論: 與CT組比較，CRT組OS率顯著高于CT組。(圖4可放大)

2017年Int J Radiat Oncol Biol Phys雜志發表了一項關于CT+CRT+CT治療非轉移性不可切除胃癌的Ⅱ期研究。入組患者為有內科基礎疾病/拒絕手術的非轉移性胃癌(GC)/胃食管結合部腺癌 (EGJA)（n=36），采用CT+同步CRT+CT治療。結果顯示，客觀緩解率（ORR）率為83%，臨床完全緩解(cCR)率為36%，中位OS為28.8個月，2年OS率為52%。結論：由于內科基礎疾病/患者拒絕手術的非轉移性不可切除的GC/EGJA患者，該方案可耐受，且安全有效，可延長患者生存時間。(圖5可放大)

3.2.2

全身系統化療的進展

非轉移性不可切除胃癌全身系統化療方案采用晚期轉移性胃癌化療方案。目前國內外所做的大部分臨床研究都將大于70歲或者PS≥2的胃癌患者排除在外，而這部分人群占新發病例的30%～50%，對于合并內科基礎疾病不能耐受手術或拒絕手術的年老體弱人群應如何制定治療方案？

2019年ASCO年會上公布的02GO2研究(摘要4006)探尋了高齡、體弱的進展期胃食管癌患者中OxCap方案的最佳劑量，并探索根據患者基線的客觀評估指標指導劑量個體化，對總體治療效用 (Overall utility treatment, OUT)、綜合臨床獲益、耐受性、生活質量進行綜合評估。

該研究于2014～2017年，在英國61個癌癥中心共納入514例患者，隨機1:1:1分配至劑量A組（Ox 130 mg/m²，d1，Cap 625mg/m²bid，d1~21，q21d），B組（A組劑量的80%）或C組（A組劑量的60%）。在第9周進行OUT評價。主要研究終點為B組和C組的PFS非劣效于A組。

結果顯示，B組PFS非劣效于A組（HR=1.09，CI 0.89~1.32），低劑量的C組PFS也非劣效于標準劑量的A組（HR=1.10，CI 0.90~1.33）。C組的OUT也優于A組和B組，且不良反應發生率最低。該研究為老年體弱PS≥2、不能耐受手術或拒絕手術的非轉移性不可切除胃癌患者減量化療提供了依據。2020版CSCO胃癌指南基于02GO2研究，推薦減量的兩藥化療可用于70歲以上或者體弱的進展期胃食管癌。(圖6可放大)

2019年ASCO年會上徐瑞華教授報告了“S-1聯合奧沙利鉑對比S-1聯合順鉑作為晚期彌漫型或混合型GC/ EGJA一線治療的Ⅲ期臨床研究(SOX-GC)”。576名晚期彌漫型或混合型GC/ EGJA患者入組，以1:1隨機分為S-1聯合奧沙利鉑（SOX）組（S-1：40-60 mg，bid，d1-14，q3w；奧沙利鉑：130 mg/m²，d1，q3w）和S-1聯合順鉑（SP）組（S-1：40-60 mg，d1-14，q3w；順鉑：60 mg/m²，d1，q3w）。

研究結果顯示，SOX組和SP組患者的OS分別為13個月和11.8個月，PFS分別為5.7個月和4.9個月，SOX組延長了患者的生存期。SOX組患者的不良反應，如發熱、貧血、惡心嘔吐、食欲下降等發生率均低于SP組，其總體毒性更小，安全性及耐受性更好，但是≤2級感覺神經毒性（41.6%對12.2%）和肝功能異常的發生率高于SP組。

結論：SOX方案優于SP方案，可成為治療晚期彌漫型或混合型GC/ EGJA患者的標準一線治療方案。參考胃癌Lauren組織分型和SOX-GC研究結論，非腸型或混合型非轉移性不可切除GC/ EGJA可首選SOX方案。(圖7可放大)

FOFIRINOX方案用于胃食管腺癌的一線治療研究達到主要終點且毒性可以耐受。在HER2陰性患者中ORR為61%，在HER2陽性患者中ORR為85%。該研究將伊立替康的地位提升至一線，為胃食管腺癌一線治療提供了新的選擇。

2020版CSCO指南更新了晚期轉移性胃癌二線單藥/兩藥化療方案(圖8可放大)。更新后的晚期轉移性胃癌綜合治療：三線治療方案，將在進展期胃癌復發綜合治療進展的文中詳解。

3.2.3

靶向藥物治療的進展

我國HER2陽性胃癌患者的比例僅為10%～15%。2020版CSCO胃癌指南Ⅰ級推薦一線治療HER2陽性胃癌：曲妥珠單抗+化療方案由“順鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱”改為“順鉑/奧沙利鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱”(1A類證據)；Ⅱ級推薦曲妥珠單抗+奧沙利鉑/順鉑+替吉奧/卡培他濱(2B類證據)。取消HER2陽性胃癌患者二線應用曲妥珠單抗聯合的方案推薦。因此，曲妥珠單抗+化療一旦發生耐藥疾病進展，其后續治療選擇有限。

Margetuximab是一種靶向阻斷HER2蛋白的新型Fc結構域優化的免疫增強單克隆抗體，被稱為“優化版赫賽汀”，具有與曲妥珠單抗相似的阻斷HER2結合和抗增殖效應，同時調動先天免疫和適應性免疫治療對曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性GC/ GEJA。2020年7月，《柳葉刀腫瘤》(Lancet Oncoloy)發表margetuximab聯合帕博利珠單抗治療HER2陽性晚期胃癌患者療效和安全性的一項Ⅱ期研究(CP-MGAH22-0，NCT02689284) 結果。

研究對象是至少接受過曲妥珠單抗+化療治療后病情進展的進展期不可切除或轉移性HER2陽性胃癌。中位隨訪時間為19.9個月。結果顯示: (1)在整體患者中，ORR為18%、疾病控制率(DCR)為53%、中位PFS為2.7個月、中位OS為12.5個月；

(2)在HER2陽性和PD-L1陽性的雙陽性亞組患者中，ORR為44%、DCR為72%、中位PFS為4.8個月、中位OS為20.5個月；(3)在HER2擴增(HER2amp)陽性/HER2(IHC3+)陽性/PD-L1陽性的三陽性亞組患者中，ORR為60%、DCR為80%。20%的患者出現≥3級治療相關不良事件(TRAE)，其中最常見是貧血(4%)和輸液反應(3%)，無治療相關死亡病例。

目前，Ⅱ/Ⅲ期MAHOGANY(NCT04082364) 研究正在評估margetuximab聯合免疫檢查點抑制劑±化療，一線治療HER2陽性GC/ GEJA患者的療效，結果拭目以待。

3.2.4

免疫治療的進展

MSI-H型胃癌患者占22%，其中Ⅳ期MSI-H型胃癌患者僅占3%。2019年ESMO會議報道了KEYNOTE-062研究（帕博利珠單抗一線治療MSI-H型(CPS≥1或10)晚期GC/EGJA）結果。50例MSI-H型晚期GC/EGJA患者入組，其中32例為CPS≥10，帕博利珠單抗單藥組14例，化療組19例。

研究結果顯示，對于一線治療MSI-H型晚期GC/EGJA，帕博利珠單抗單藥明顯優于化療，兩組患者OS的HR分別為0.29和0.21，特別強調的是幾乎無生存曲線的交叉現象，雖然樣本量不大，但該研究證明MSI-H型胃癌是免疫治療的優勢人群。帕博利珠單抗＋化療組17例對比單純化療組19例。

研究結果顯示，帕博利珠單抗＋化療的ORR可達64.7%，雖然未達到中位OS，但從目前OS的趨勢上看，帕博利珠單抗單藥或帕博利珠單抗+化療，均比單純化療顯示出絕對的生存優勢。在KEYNOTE-062研究中，對于亞洲患者進行了亞組分析，發現亞洲亞組患者療效比歐美患者獲益更明顯，PD-L1陽性患者更顯著。(圖9可放大)

4. 小結

胃癌異質性高，非轉移性不可切除胃癌病情更加復雜，治療難度更大。因此，應詳細分析不可切除的原因，重視綜合治療前的影像學檢查與評價，充分發揮MDT的作用。綜合評估腫瘤生物學行為、基因類型、CPS評分。基于患者的臨床特點、PS分層、病理組織學分型、分子分型，制定非轉移性不可手術切除胃癌患者的個體化綜合治療策略非常重要。應合理選擇手術、同步放化療、化療藥物及方案，隨著新的靶向藥物和免疫治療藥物的研發和臨床研究及其應用，相信能夠化解非轉移性不可切除胃癌的治療瓶頸，達到降低復發率和轉移率，提高PFS和OS的目標。

進展期胃癌綜合治療的進展(四)-進展期胃癌復發綜合治療的進展(1)在近期發布，敬請閱讀。

• 國家三級教授、主任醫師、醫學博士、碩士生導師

• 大連大學附屬新華醫院胃腸腫瘤內科主任

• 大連結腸與直腸癌診療基地負責人

• 中國抗癌協會遼寧省大腸癌專業委員會常委

• 中國抗癌協會遼寧省胃癌專業委員會常委

• 國家自然科學基金項目評審專家

• 國家衛生健康委科技項目評審專家

• 國家教育部科技項目評審專家

徐惠綿 教授

• 國家二級教授，國務院特殊津貼專家，博士生導師，大連大學客座教授

• 現任中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤中心主任

• 中華醫學會腫瘤學分會第十一屆主任委員

• 先后主持、承擔根據自然科學基金項目和“863”、“973”等國家級與省部級科研項目19項發表國內核心期刊論文161篇，SCI收錄論文93篇，累計影響因子300余點

• 主編胃癌專著2部

• 2001年、2006年兩次榮獲國家科技進步二等獎和多項省部級科技進步獎勵

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