晚期小腸腺癌有治沒？他經過化療聯合免疫治療后，獲得長期緩解

來源:南昌大學第一附屬醫院腫瘤科

病史簡介

患者為男性, 64 歲，2019 年 06 月因腹脹 6 天、肛門停止排氣排便 3 天在外院就診，CT 檢查提示空腸惡性腫瘤及雙側腎上腺占位。2019 年 06 月 25 日在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院全麻行腹腔鏡下小腸部分切除術，術后病理示：小腸低分化癌，淋巴結轉移灶符合低分化腺癌。

（部分小腸及腫瘤）結節樣腫瘤組織，瘤細胞圓形、卵圓形，胞漿紅染，核重度異型，部分核偏位，核仁明顯， 核分裂易見。呈實性片狀排列，伴大片壞死，瘤組織累及黏膜下層、肌層及漿膜層，局部累及黏膜層；兩端切緣未見腫瘤，可見脈管癌栓，未見神經侵犯；

腸周淋巴結轉移性腫瘤（2/12），（腸系膜淋巴結）淋巴結未見轉移性腫瘤（0/1）；免疫組化結果：(B4)CK(+), VIM(+), CD117(-), CD34(-), Dog-1(-), SDHB(+), SMA(-), Desmin(-), S-100(-), SOX-10(-), HMB45(-), MelanA(-), Myoglobin( 部分 +), Ki-67(90%), P53( 個別陽性 ), PD-L1(SP142)(TC 70%, IC5%+), PD-1(UMAB199)(個別陽性), CD21(-)。

基因檢測：KRAS, EP300, SMARCA4, KEAP1, GEN1, TGFBR2, WRN, SLX4, STK11 基因存在有意突變；MSI 狀態：MSS；腫瘤突變負荷17.4mut/Mb。術后恢復可，現來我院繼續治療。個人史、既往史、家族史無特殊。2019 年 7 月 22 日術后復查 CT 可見雙側腎上腺轉移，腹膜后淋巴結多發轉移。

診斷

主要診斷：小腸腺癌，病理分期：pT3N1M1(IV 期),UICC 第 8 版分期。

一線方案選擇

根據 NCCN 治療指南及臨床研究證據，在 2019 年 07 月 30 日至 2019 年 11 月 18 日給予患者 6 周期 Xelox 方案（奧沙利鉑+卡培他濱）化療。治療 6 周期后患者出現 II 度奧沙利鉑相關周圍神經毒性，其他不良反應包括輕度食欲下降、乏力伴頭暈。

療效評估：一線 Xelox 方案化療 2 周期后腎上腺腫瘤明顯退縮，腹膜后淋巴結明顯縮小，療效評估（PR），一線方案治療 6 周期后療效評價（SD），腫瘤稍增大；一線治療 4 周期后血 CA199 出現回升，6 周期治療后 CA199 明顯升高。

腫瘤標記物：標記物在化療前 2 周期明顯降低，4 周期之后 CA199 回升明顯。

二線方案選擇

患者經一線 Xelox 方案化療 6 周期后，腫瘤體積對比基線縮小，但 6 周期評 估時，腫瘤較 4 周期評估時腎上腺腫塊稍增大、標記物 CA199 升高且出現奧沙利 鉑相關神經毒性；考慮到患者后期對 Xelox 方案耐受差，且獲益有限，我們決定 更改后續治療方案。

鑒于患者腫瘤突變負荷相對較高，且組織中腫瘤細胞 70%表 達 PD-L1。于 2019 年 12 月 10 日至 2020 年 05 月 19 日改行二線化療聯合免疫（伊 立替康+卡瑞麗珠單抗）治療 6 周期。2020 年 06 月 12 日至 2021 年 02 月 26 日 予以 7 周期卡瑞麗珠單抗維持治療。不良反應：治療 4 周期后患者腹部、顏面部出現卡瑞利珠單抗相關反應性毛細血管增生。

療效評價：二線化療聯合免疫（伊立替康+卡瑞麗珠單抗）治療 4 周期后腎上腺及腹膜后病灶明顯縮小，聯合方案治療 6 周期后療效評價(PR)，后續予以卡瑞麗珠單抗維持治療，維持治療期間腫瘤未出現增大，末次治療后療效評價 （PR）。目前患者二線治療的 PFS 達到 14 個月。

腫瘤標記物：化療聯合免疫治療 2 周期后標記物顯著下降，4 周期后標記物降至正常范圍并維持至今。

小結

小腸腺癌是一類罕見腫瘤，發病率低，由于缺乏典型的疾病癥狀，臨床體檢篩查容易漏診。與其他胃腸道惡性 腫瘤（包括食道癌，胃癌，結腸癌和直腸癌）在同一時期內發病率下降的趨勢相 反，目前小腸癌的發病率呈上升趨勢，在 2006 年至 2015 年期間以每年 1.8％的 速度增長。

大多數 SAB 病例的腫瘤位于十二指腸（52%~57%），其次是空腸 （18%~29%）、回腸（10%~13%）以及小腸的不明部位（4%~14%）1。診斷為 SBA 的 患者中約有 32％患者已經出現遠處轉移。最常見的轉移部位與其他胃腸道惡性 腫瘤一致，主要是腹膜腔和肝臟。

SAB 局限期術后的 5 年生存率相對較高（85％）， 但 IV 期 SBA 患者的 5 年生存率僅為 42％。此外，手術治療的局部 SBA 仍然具有 較高的復發率 2-3。

SBA 的治療一直未有明確的診療指南，全身治療模式參照化療，在 2018 年 法國協作組首次推出了 SBA 共識 4，在 2019 年 NCCN 推出了小腸癌的指南，本中 心的一項關于晚期小腸癌一線化療的臨床研究結果也被 SBA NCCN 指南所引用， 我們采用改良 FOLFOX 方案治療 33 例進展期 SBA，獲得了接近 50%的有效應答率， 其中包括 1 例完全緩解 5。

本例患者診斷為小腸腺癌，IV 期，患者年齡超過 60 歲，三藥聯合方案化療的預期耐受性較差。一線我們依照指南推薦予以 Xelox 方案化療，并獲得了較為顯著的近期療效，但疾病控制時間較短，且患者出現了 明顯的奧沙利鉑相關外周神經毒性，因而更換二線方案進行治療。

早年的一些研究提示 SBA 的分子特征與結直腸癌（CRC）類似，而與胃癌（GC） 不同。但 SBA 是在基因層面上還是有別于 CRC，近年（2014 ASCO Abstract No:3647） 研究通過全面基因組測序，發現 SBAs 不同于 CRC 的主要特點包括：第一，其 MSI 的發生率較高；第二，不同于 CRC 和 GC，SBA 主要表現為 HER2 和 EGFR 點突變， 而非擴增。

提示 SBA 可能從 ERBB 的小分子激酶抑制劑治療中獲益。另外，ZEBRA 研究是一項 SBA 接受單藥免疫治療的二期臨床研究，研究觀察了既往標準化療后 進展的 SBA 患者接受單藥帕博麗珠單抗（pembrolizumab）治療的客觀有效率， 值得注意的是，研究發現對于檢測為 MSS 的 18 名 SBA 患者，帕博麗珠單抗的疾 病控制率高達 50%6。

該患者雖然 MSI 狀態為 MSS,但在腫瘤細胞有較高的 PD-L1 表達，并有相對較高的腫瘤突變負荷。在接受含有 PD-1 單抗的二線方案治療后 患者的疾病緩解時間超過了 1 年，提示小腸腫瘤可能存在對免疫治療良好反應的 分子特征并區別于 CRC。我們相信免疫治療將可能成為未來小腸癌重要的治療手段之一。

參考文獻

1.Li J, Saif MW. Small Bowel Adenocarcinoma. In: Saif MW, ed. Gastrointestinal Malignancies. New York, NY: Demos Medical Publishing, LLC; 2010:171-176.

2.Cancer Stat Facts: Small Intestine Cancer. 2019.

3.Dabaja BS, Suki D, Pro B, et al. Adenocarcinoma of the small bowel: presentation, prognostic factors, and outcome of 217 patients. Cancer 2004;101:518-526.

4.Locher C, Batumona B, Afchain P, et al. Small bowel adenocarcinoma: French intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatments and follow-up (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO). Dig Liver Dis 2018;50:15-19.

5.Xiang XJ, Liu YW, Zhang L, et al. A phase II study of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in advanced smallbowel adenocarcinoma. Anticancer Drugs 2012;23:561-566.

6.Pedersen K, Foster N, Overman M, et al. ZEBRA: an ACCRU/IRCI multicenter phase 2 study of pembrolizumab in patients with advanced small bowel adenocarcinoma (SBA) [abstract]. Wold Congress on Gastrointestinal Cancer 2019; Abstract # O-007.

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