廖寧教授：HER2陽性乳腺癌臨床研究進展

*僅供醫學專業人士閱讀參考

2021全國乳腺癌大會暨CSCO乳腺癌年會召開，聽廖寧教授講述HER2+乳腺癌治療進展。

人表皮生長因子受體2陽性（HER2+）乳腺癌是一類侵襲性強、惡性度高的乳腺癌亞型，抗HER2靶向藥物的出現極大地改善了該類型乳腺癌患者的治療結局。回顧過去，哪些臨床研究改變了HER2+乳腺癌的臨床實踐？未來應該如何進一步優化治療方案？

4月10日，在2021全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌年會上，廣東省人民醫院廖寧教授回顧了改變HER2+乳腺癌臨床決策的關鍵研究，并介紹了該領域最新研究進展。

圖1.HER2+乳腺癌關鍵研究歷程

HER2+早期乳腺癌的輔助/新輔助治療關鍵研究

1 曲妥珠單抗輔助治療顯著改善HER2+早期乳腺癌預后

BCIRG006研究、NSABP B-31/NCCTG N9831研究和HERA研究表明，曲妥珠單抗輔助治療可以顯著改善HER2+早期乳腺癌預后。

圖2.曲妥珠單抗輔助治療顯著改善預后

BCIRG 005/006等五項研究顯示，HER2+早期乳腺癌患者接受曲妥珠單抗輔助治療后可以達到和HER2-患者相似的總生存期（OS）。

圖3.HER2+早期乳腺癌患者曲妥珠單抗治療后OS與HER2-相似

2 新輔助化療后non-pCR輔助強化治療

新輔助治療后未獲病理學完全緩解（non-pCR）的患者存在高復發風險。Techno研究、

GeparQuinto GBG44研究、NeoALTTO研究、NSABP B-31研究以3年無病生存（DFS）、3年無事件生存（DFS）或5年無復發間隔（RFI）為評價指標，結果顯示non-pCR患者的預后均差于pCR患者。

圖4.新輔助治療后non-pCR患者存在高復發風險

廖寧教授團隊研究發現，中國HER2+乳腺癌患者存在巨大的異質性。與HR-/HER2+乳腺癌相比，HR+/HER2+乳腺癌具有更多的基因擴增，而在新輔助治療后non-pCR的患者往往是低拷貝數人群。另外團隊還發現TP53 LOF突變和Ki67初始狀態是預測HER2+乳腺癌患者新輔助治療獲得pCR的重要生物標志物。

圖5.中國HER2+乳腺癌患者存在巨大的異質性

KATHERINE研究使用T-DM1替代曲妥珠單抗對復發風險較高的患者進行新輔助治療，

結果顯示T-DM1將乳腺癌復發或死亡風險降低了50％。

圖6.KATHERINE研究

3 輔助治療的優化

APHINITY研究是一項多中心、隨機、雙盲、Ⅲ期研究，旨在探索帕妥珠單抗+曲妥珠單抗輔助治療能否改善HER2+早期乳腺癌患者的預后。結果表明雙靶+化療組較單靶+化療組顯著改善4年和6年無浸潤性疾病生存（iDFS）率，為HER2+早期乳腺癌的輔助治療帶來雙靶新選擇。

圖7.APHINITY研究

ExteNET研究探索了曲妥珠單抗序貫奈拉替尼在HER2+早期乳腺癌中輔助治療的療效，結果是這一輔助治療方案可以帶來明確的獲益。

圖8.ExteNET研究

4 降階梯的治療策略（去蒽環）

TRAIN-2研究是降階梯代表性研究，證實無論是否使用蒽環類藥物，新輔助化療+雙靶治療HER2+乳腺癌均獲得較高的pCR率。

圖9.TRAIN-2研究

第二個降階梯關鍵研究APT研究是一項在淋巴結陰性、腫物≤3 cm的HER2+早期乳腺癌小腫瘤患者中進行的紫杉醇聯合曲妥珠單抗輔助治療的單臂研究，患者7年DFS率為93%。

圖10.APT研究

HER2+晚期乳腺癌治療關鍵研究

1 HER2+晚期乳腺癌一線治療關鍵研究

CLEOPATRA研究是一項Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在探索在曲妥珠單抗聯合化療基礎上，增加帕妥珠單抗是否能夠進一步改善HER2+晚期乳腺癌患者的預后。8年隨訪結果顯示，雙靶聯合化療組的8年OS率達到37%，對照組僅為23%。

圖11.CLEOPATRA研究

LUX-Breast1研究、NEfERTI-T研究、NCIC CTG MA.31研究證實，在HER2+晚期乳腺癌治療中，曲妥珠單抗優于小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。

圖12.曲妥珠單抗治療HER2+晚期乳腺癌優于小分子TKI

PHOEBE研究是一項全國多中心隨機對照臨床研究，納入HER2+晚期乳腺癌患者，患者按1:1比例隨機分配接受吡咯替尼+卡培他濱或拉帕替尼+卡培他濱治療。結果顯示，吡咯替尼+卡培他濱的中位無進展生存期（PFS）為12.5個月，較拉帕替尼+卡培他濱組延長5.7個月。

圖13.PHOEBE研究

2 HR+/HER2+晚期乳腺癌

對于HR+/HER2+晚期乳腺癌，TANDEM研究、EGF 30008研究、ELECTRA研究、PERTAIN研究顯示，內分泌治療+抗HER2治療可以顯著延長患者PFS。

圖14.內分泌治療+抗HER2治療HR+/HER2+晚期乳腺癌顯著延長PFS

EMILIA研究評估了T-DM1在HER2+晚期乳腺癌二線治療中的療效，結果顯示，T-DM1組的中位PFS是9.6個月，拉帕替尼+卡培他濱組為6.4個月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)。基于該研究結果，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦T-DM1作為HER2+晚期乳腺癌二線治療首選方案。

圖15.EMILIA研究

3 HER2+腦轉移晚期乳腺癌

HER2+晚期乳腺癌患者容易出現腦轉移。NALA研究比較了奈拉替尼+卡培他濱和拉帕替尼+卡培他濱在已接受過≥2次抗HER2治療的HER2+晚期乳腺癌患者中的療效，結果顯示奈拉替尼+卡培他濱組顯著延長PFS 2.2個月，并且對腦轉移有更好的控制，能延遲出現有癥狀的腦轉移需要干預的時間。

圖16.NALA研究

HER2CLIMB研究評估了Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱用于經曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后HER2+局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。亞組分析顯示，Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱較安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱顯著改善腦轉移人群中樞神經（CNS）PFS和OS。

圖17.HER2CLIMB研究

4 正在進行的研究

目前在HER2+晚期乳腺癌中有482項研究正在進行。在這些研究中，DESTINY-Breast 01研究顯示第三代抗體-偶聯藥物（ADC）Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）治療中位接受過6線治療的HER2+晚期乳腺癌的中位PFS達到19.4個月。

圖18.DESTINY-Breast 01研究

monarcHER研究顯示，與標準化療加曲妥珠單抗相比，CDK4/6抑制劑阿貝西利聯合+曲妥珠單抗+氟維司群顯著改善了抗HER2治療失敗的HER2+/ER+晚期乳腺癌患者的PFS，同時顯示出可耐受的安全性。

圖19.monarcHER研究

HOPES研究旨在評價伊尼妥單抗聯合長春瑞濱用于既往未接受抗HER2治療的中國HER2+晚期乳腺癌的臨床療效與安全性。研究結果顯示伊尼妥單抗聯合長春瑞濱治療組的中位PFS達到39.6周，顯著優于長春瑞濱治療組。

圖20.HOPES研究

小結：

在HER2+早期乳腺癌的新輔助和輔助治療中，化療降階梯治療成為趨勢。對于HER2+晚期乳腺癌，Tucatinib和DS-8201最有可能改變治療順序，并獲得總體生存獲益，更多的靶向治療和免疫治療方案正在探索中。

專家簡介

廖寧教授

廣東省人民醫院腫瘤中心乳腺科行政主任

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會（CACA-CBCS）常委

美國腫瘤外科醫師協會（SSO）國際理事會理事

國際前哨淋巴結協會（ISNS）國際理事會理事

美國NCCN乳腺癌指南（中文版）專家組成

廣東省女醫師協會乳腺癌專業委員會主任委員

廣東省藥學會乳腺科用藥專家委員會主任委員

– End –

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本