2021 美國癌癥研究協會 | 多個臨床前研究數據發布報告，為腫瘤新藥研發增添力量

第112屆美國癌癥研究協會（AACR）年會火熱進行中，作為世界上規模最大的癌癥研究會議之一，匯聚了眾多高質量腫瘤早期研究和創新研發進展，尤其是臨床前研究數據和早期臨床研究結果，被譽為全球癌癥研究的風向標。此次會議中，多個臨床前研究數據在大會上進行了報告，為腫瘤新藥研發增添力量。速來圍觀下。

作者：cornflower

II型腫瘤壞死因子受體（TNFR2）拮抗劑[1]

TNFR2為TNF（腫瘤壞死因子）受體超家族成員，在多種腫瘤中選擇性表達為表面癌基因，具有促進腫瘤細胞增殖的功能。TNFR2在腫瘤微環境中也會表達在抑制性免疫細胞中，包括調節性T細胞（Tregs）和髓源抑制性細胞，同時也是免疫逃逸、腫瘤生長以及檢查點阻斷抵抗性的潛在驅動力。開發TNFR2 拮抗劑，一方面可以有效阻斷TNF跟TNFR2的結合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向殺傷TNFR2高表達的腫瘤細胞，跟PD1、PD-L1在體內都有非常好的協同效果。

此次會議上報告了TNFR2生物機制研究以及小鼠動物模型的構建與驗證，研究表明TNFR2抗體可以減少腫瘤內Treg的數量/百分比，改善CD8 / Treg比率。在不同腫瘤模型中都觀察到腫瘤生長的顯著抑制，進一步闡釋了TNFR2治療腫瘤的可能性。

小分子免疫調節藥物——ASKC852[2]

ASKC852片是全新的小分子免疫調節藥物，在體內外均能高選擇性、高效地抑制SMAD蛋白的磷酸化（pSMAD），從而從多種途徑抑制腫瘤的生長和進展，包括抑制腫瘤的上皮-間質轉化（EMT）和轉移，增強腫瘤微環境內的抗腫瘤免疫反應，抑制腫瘤內血管新生等。

ASKC852在EMT-6模型中展現了良好的量效關系，在給藥劑量低至10mg/kg時對pSMAD的抑制就可超過50%，并隨著劑量的增加而進一步提高。ASKC852在給藥后12小時內，對組織中pSMAD能產生持續、有效的抑制作用。

在CT-26模型的藥效實驗中，ASKC852單藥即能對腫瘤產生顯著的抑制作用，腫瘤抑制率（TGI）高達81.2%。在EMT-6模型中，ASKC852與PD-L1單抗聯合給藥時產生了優秀的協同作用，使PD-L1單抗的抑瘤效果大幅改善，腫瘤近乎消失不見。在另外一個抗轉移模型中，ASKC852對腫瘤向肺、肝、腎、腸道等多個器官的轉移也有顯著的抑制作用。可見ASKC852與PD-L1單抗聯用時可通過調節T細胞，實現免疫狀態由“冷”向“熱”的轉變，大大增強PD-L1單抗的抗腫瘤活性，并抑制腫瘤的轉移。

PD-1/ L1單抗對大部分癌癥的客觀緩解率（ORR）僅為30%左右，實際上大部分患者并無獲益。ASKC852與PD-1/ L1單抗聯合治療，有望達到協同抗腫瘤效果，并使PD-1/ L1單抗治療獲益的患者比例得到提高，將免疫治療提升到新的高度。

ATG-010聯合ATG-008治療彌漫性大B細胞淋巴瘤[3]

ATG-010是一款單藥口服XPO1抑制劑，也是同類首款且唯一一款選擇性核輸出抑制劑（SINE），已被FDA批準治療二線以上的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者。ATG-008是一款mTORC1/2雙靶點抑制劑，根據臨床前及臨床試驗數據，ATG-008對彌漫性大B細胞淋巴瘤有抑制作用。

此次大會上報告了ATG-010聯合ATG-008治療難治復發性彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床試驗，結果表明，通過對體外及體內彌漫性大B細胞淋巴瘤模型的評估，發現一定濃度下的ATG-010與ATG-008聯合，在彌漫性大B細胞淋巴瘤治療中達到了1+1>2的腫瘤抑制效果。

新一代KRAS G12C抑制劑——LY3537982[4]

RAS是人類腫瘤中最先被鑒定出來的致癌基因，也是存在最為廣泛的致癌性突變基因之一，發現至今已超過40年，一度被認為是“不可成藥”靶點。RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突變最為常見，大約占85%。

LY3537982作為新一代KRAS G12C抑制劑，在此次大會上公布了其臨床前活性數據，結果顯示，LY3537982在KRAS G12C突變的H23、H358肺癌細胞系中展現了較高的靶標抑制活性，IC50分別為1.04 nM和1.16 nM。

在具有KRAS-G12C突變的多種異種移植或患者衍生的異種移植（PDX）模型中，LY3537982在3-30 mg/kg QD（一日一次）或BID（一日兩次）下顯示出從明顯的腫瘤生長抑制到使腫瘤完全消退的一系列抗腫瘤活性。

除了上述新老靶點，AACR上也有報道GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3）、annexin-A1 （膜聯蛋白A1）等諸多創新靶標。總之，無論針對哪個靶標，細細挖掘，也有無盡寶藏；無論針對何種藥物，精雕細琢，總有差異潛質。創新無止境，期待這些新藥解決亟待滿足的臨床需求。

參考文獻：

1.2021AACR-Dissecting the mechanism of action targeting TNFR2 with a lignd blocking anti-TNFR2 antibody that elicits potent anti-tumor activity;

2.2021AACR-A novel TGF-βRI inhibitor ASKC852,possessing antitumor and PD-L1 synergistic effect activities；

3. 2021AACR-Synergistic effect of the combination of XPO1 and mTORC1/2 inhibition for the treatment of triple-hit DLBCL;

4. 2021AACR-Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor.

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