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TMB的最佳臨界值多少才能達到免疫治療的最佳療效？
高腫瘤突變負荷(TMB-H)與更高的新抗原表達相關，因此TMB-H有可能使得腫瘤對癌癥免疫治療更敏感。近年來的研究表明，TMB-H狀態與免疫檢查點抑制劑（包括靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑）的應答改善有關。
基于KEYNOTE-158研究，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批準PD-1抑制劑帕博利珠單抗用于TMB≥10 mut/Mb的實體腫瘤患者。然而，目前還沒有明確最佳的TMB值來最大限度地提高泛瘤種人群的療效。
4月12日，2021美國癌癥研究協會年會（AACR）的“Late-Breaking Minisymposium 2”專場上，Claire F. Friedman教授口頭匯報了“阿替利珠單抗治療高腫瘤突變負荷（TMB）實體瘤的療效：MyPathway隊列研究”的結果。MyPathway研究隊列是一項多籃子研究，研究人員對阿替利珠單抗治療的多種晚期實體瘤和高TMB患者進行了療效分析。
圖1：MyPathway隊列研究截圖
既往的回顧性研究顯示TMB≥16mut/Mb可作為阿替利珠單抗治療反應增強的一個閾值，在不同瘤種中可以通過增強腫瘤特定T細胞的應答來提高療效。本研究對以TMB≥16mut/Mb或TMB≥10和＜16mut/Mb為特征的晚期實體瘤患者進行了阿替利珠單抗治療的隊列分析。
研究入組符合條件的患者年齡≥18歲，既往經CLIA認證的TMB≥10 mut/Mb的晚期實體瘤。患者接受阿替利珠單抗 1200 mg IV，每3周/次。根據FoundationOne CDx (F1CDx)，計劃的主要終點是TMB≥16 mut/Mb的患者的客觀緩解率(ORR)。其它終點包括疾病控制率(DCR)、緩解持續時間（DOR）、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。通過F1CDx對TMB≥10和<16 mut/Mb的患者進行單獨分析，通過CLIA對TMB進行分析。
圖2：研究設計
1 TMB≥16mut/Mb患者ORR達38.1%、DCR 61.9%、OS 19.8個月
研究納入20種腫瘤類型的121例患者，經任何CLIA檢測，TMB≥10 mut/Mb的患者可評估療效。經F1CDx檢測的42例TMB≥16mut/Mb患者的主要療效人群中，經證實的研究者評估的ORR為38.1%，而TMB≥10mut/Mb和<16mut/Mb患者的ORR為2.1%；兩組均未達到DOR中位數。
經F1CDx檢測的TMB≥16 mut/Mb腫瘤患者和TMB≥10mut/Mb和<16mut/Mb患者的中位隨訪時間分別為11.7個月和7.5個月。兩組的DCR分別為61.9% vs 22.9%；中位PFS為5.7 vs 1.8個月；中位OS為19.8 vs 11.4個月。在經任何CLIA檢測中，TMB≥16 mut/Mb的患者中，ORR為28.6%，DCR為55.4%。不同類型的腫瘤均有應答。
圖3：主要終點和次要終點結果
2 ORR與F1CDx-TMB臨界值之間存在顯著相關性
探索性臨床結果顯示，經任何CLIA檢測，TMB≥16mut/Mb組的ORR均高于TMB≥10和＜16mut/Mb組（28.6% vs 3.1%）。Mypathway研究結果顯示，ORR與F1CDx-TMB臨界值之間存在顯著的統計學相關性（臨界值前TMB每增加1 mut/Mb時響應的對數比值比：斜率0.119，95％CI 0.078-0.160）。
圖4：ORR與F1CDxTMB臨界值的關系
3 TMB≥16 mut/Mb+ MSI-H的患者ORR 54.5%
根據患者MSI 狀態評估的臨床療效結果顯示，在F1CDx檢測的TMB≥16 mut/Mb腫瘤患者中，高微衛星不穩定性(MSI-H)患者的ORR為54.5%，微衛星穩定/低水平腫瘤的ORR為30.0%。
圖5. 根據MSI狀態評估的療效結果
4 PD-L1表達水平更高的TMB≥16 mut/Mb患者的ORR更高
根據患者PD-L1態評估的臨床療效結果顯示，在F1CDx檢測的TMB≥16 mut/Mb腫瘤患者中，PD-L1 TPS ≥50%患者的ORR為50%，PD-L1 CPS ≥50%患者的ORR為40%。這提示我們PD-L1水平表達越高的患者，其療效反應更佳。
圖6. 根據PD-L1狀態評估的療效結果
5 TMB≥16 mut/Mb不同瘤種的患者治療應答
10例結直腸癌患者中，ORR為70%（其中有7例應答患者為MSI-NH）；2例膽道癌患者中，1例MSI-NH的患者達到完全緩解（CR）；此外，在MSI-NH的乳腺癌(1/7)、原發部位不明癌癥(2/3)、頭頸癌(1/3)和腎上腺皮質癌患者中觀察到應答；在胰腺癌(1/1)、宮頸癌(1/1)和前列腺癌(1/2)的MSI-H患者中也觀察到應答。
圖6. 根據不同瘤種評估的療效結果
小結
總的來說，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗單藥治療在F1CDxTMB≥16 mut/Mb的患者中經證實的ORR為38.1% (n=42)。并且在多種晚期實體瘤類型中觀察到治療反應。然而，F1CDxTMB≥10mut/Mb和<16mut/Mb患者經證實的ORR為2.1%，療效有限。
因此，該研究得出結論：不管MSI狀態如何，在F1CDx TMB≥16 mut/Mb腫瘤患者中觀察到有意義的臨床活性。這表明除了微衛星因素以外，還有基因組學機制驅動TMB-H腫瘤患者對阿替利珠單抗治療的治療反應，期待進一步的研究探索。
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